苯基噻吩磺酰胺類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了苯基噻吩磺酰胺類化合物、制備方法和用途，其結(jié)構(gòu)式如式（I）和（II）所示。結(jié)果表明，此類化合物可以抑制人肝癌細(xì)胞以及人肺癌細(xì)胞的增殖，活性良好，用于制備治療肝癌或肺癌的抗腫瘤藥物。
【專利說明】苯基噻吩磺酰胺類化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥理學(xué)研究成果，具體涉及苯基噻吩磺酰胺類化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]在藥物化學(xué)研究中，噻吩基于芳香和形狀與苯的相似性，常常被當(dāng)做苯的生物電子等排體，同時又保持了足夠的結(jié)構(gòu)差異性，可能會帶來不同的物理和生物學(xué)特性。生物素和維生素H都含有四氫噻吩結(jié)構(gòu)，這表明噻吩結(jié)構(gòu)在生物體中起著重要的作用。含有噻吩結(jié)果的化合物有著廣譜的生物活性，例如一些噻吩衍生物具有強大的鎮(zhèn)痛、抗驚厥、抗炎、抗菌、退燒、抗腫瘤、抗寄生蟲、殺菌、抗組胺劑、抗焦慮、抗心律不齊以及5-羥色胺拮抗劑作用。芳香基噻吩與聚乙炔連接在一起，作為驅(qū)蟲藥用于畜牧業(yè)。
[0003]磺胺類化合物在生物體中也有著重要的作用。伯磺胺及其生物電子等排體諸如氨基磺酸脂、磺酰胺類化合物都為典型的碳酸酐酶抑制劑。許多磺胺類化合物在臨床被用作利尿劑和治療青光眼的藥劑。最近的研究發(fā)現(xiàn)，這類化合物也有潛在的抗驚厥、抗肥胖抗癌、鎮(zhèn)痛、抗感染等功效。芳香磺胺或雜芳香磺胺可能通過多種途徑如擾亂Gl期、微管組裝，抑制血管生成，以及抑制轉(zhuǎn)錄激活因子NF-Y等，其中最顯著的機制是抑制碳酸酐酶同工酶作為腫瘤抑制劑。
[0004]本發(fā)明描述的化合物將帶有苯基噻吩磺酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與脲基(或硫脲基)以適當(dāng)?shù)姆绞竭B接起來，此類型化合物的制備方法以及潛在應(yīng)用未見前人報道。我們的實驗結(jié)果表明此類化合物對人肺癌以及肝癌細(xì)胞具有明顯的殺傷作用，具有制備成為新型抗腫瘤藥物的潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005]本發(fā)明的目的之一是提供一類新的苯基噻吩磺酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如圖
(I)和(II)所示。
[0006]本發(fā)明的目的之二是提供上述苯基噻吩磺酰胺類化合物的制備方法。
[0007]本發(fā)明的目的之三是提供上述苯基噻吩磺酰胺類化合物的用途，推薦用于制備治療肺癌和肝癌的抗腫瘤藥物。本發(fā)明所描述化合物采用腫瘤細(xì)胞株以及正常細(xì)胞株實驗測試其抗腫瘤效果，在多個腫瘤細(xì)胞株上證明其具有較強的抑制腫瘤細(xì)胞活性，同時發(fā)現(xiàn)這類化合物對正常細(xì)胞的毒性很小。
[0008]本發(fā)明描述的一類苯基噻吩磺酰胺類化合物，具體包括苯基噻吩磺酰胺N-烷基(硫)脲類化合物(結(jié)構(gòu)式如:1)、一類苯基噻吩磺酰胺N-烷基酰胺類化合物(結(jié)構(gòu)式如:II)，本發(fā)明所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基(硫)脲類化合物表示苯基噻吩磺酰胺N-烷基脲類化合物和苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物的統(tǒng)稱。上述化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一類苯基噻吩磺酰胺類化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式的苯基噻吩磺酰胺N-烷基脲類化合物或苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物1、苯基噻吩磺酰胺N-烷基酰胺類化合物II:
2.如權(quán)利要求1所述的苯基噻吩磺酰胺類化合物，其特征是一類苯基噻吩磺酰胺類化合物，所述的Ar取代基為苯基、Z取代的苯基或萘基；所述的Z取代基如權(quán)利要求1所述。
3.如權(quán)利要求1所述的苯基噻吩磺酰胺類化合物，其特征是所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基脲類化合物或苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物I指3-(2-(2，4_ 二氯苯氧基)苯基)-N- (2- (3-苯基服基)乙基)-2-唾吩基橫酸胺類化合物:3_ (2- (2,4- _二氣苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (4_硝基苯基)服基)乙基)_2_喔吩基橫酸胺、3_ (2- (2,4-二氣苯氧基)苯基)_N_ (2- (3- (3, 5_ 二氣苯基)服基)乙基)_2_喔吩基橫酸胺、3_ (2- (2,4-二氣苯氧基)苯基)_N_ (2- (3- (4_氣苯基)服基)乙基)_2_喔吩基橫酸胺、3_ (2- (2,4-二氣苯氧基)苯基)_N_ (2- (3- (4_甲氧基苯基)服基)乙基)_2_喔吩基橫酸胺、3_ (2- (2,4-二氣苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3, 5_ 二甲基苯基)服基)乙基)-2-喔吩基橫酸胺、3-(2- (2, 4_ 二氣苯氧基)苯基)_N_ (2- (3- (3, 5-二二氣甲基苯基)服基)乙基)_2_喔吩基橫酸胺、3_ (2- (2,4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3-硝基苯基)服基)乙基)-2-喔吩基橫酸胺、3_ (2- (2,4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3-甲氧基苯基)服基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2- (2，4_ 二氯苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)硫服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3-硝基苯基)硫服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3，5_ 二二氣甲基苯基)硫服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2,4- 二氣苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3_氣苯基)硫服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4-二氣苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3_甲氧基苯基)硫服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)_N_ (2- (3- (4_氣苯基)硫服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4-二氣苯氧基)苯基)_N_ (2- (3- (4_硝基苯基)硫服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4-二氣苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3-甲基苯基)硫服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺； 所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基脲類化合物或苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物指3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (3- (3_苯基服基)丙基)_2_嚷吩基橫酸胺:3-(2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (3- (3- (4-硝基苯基)服基)丙基)-2-嚷吩基橫酉先胺、3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)_N_ (3- (3_ (3，5-二氣苯基)服基)丙基)_2_嚷吩基橫酉先胺、3- (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)_N_ (3_ (3- (4-氣苯基)服基)丙基)_2_嚷吩基磺酰胺、3- (2- (2，4_ 二氯苯氧基)苯基)-N- (3- (3- (4-甲氧基苯基)脲基)丙基)_2_噻吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (3- (3- (3，5-二甲基苯基)服基)丙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2- (2，4_ 二氯苯氧基)苯基)-N- (3- (3- (4-甲氧基苯基)硫服基)丙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (3- (3- (3-硝基苯基)硫服基)丙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (3- (3- (3，5_ 二二氣甲基苯基)硫服基)丙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2,4- 二氣苯氧基)苯基)-N- (3- (3- (3_氣苯基)硫服基)丙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4-二氣苯氧基)苯基)-N- (3- (3- (3_甲氧基苯基)硫服基)丙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)_N_ (3- (3- (4_氣苯基)硫服基)丙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4-二氣苯氧基)苯基)_N_ (3- (3- (4_硝基苯基)硫服基)丙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4-二氣苯氧基)苯基 )-N- (3- (3- (3-甲基苯基)硫服基)丙基)_2_嚷吩基橫酸胺； 所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基脲類化合物或苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物指3- (2- (1-蔡酌.基)苯基)-N- (2- (3- (3，5_ 二氣苯基)服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3- (2- (1-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2- (1-蔡酌.基)苯基)-N- (2- (3- (3，5_ 二二氣甲基苯基)服基)乙基)_2_嚷吩基橫酰胺、3- (2- (1-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (4-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2- (1-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (3-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3_ (2- (1-蔡酌.基)苯基)-N- (2- (3- (3_硝基苯基)服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3- (2- (1-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2- (1-蔡酌.基)苯基)-N- (2- (3_ (3_硝基苯基)硫服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3-(2- (1-蔡酌.基)苯基)-N- (2- (3- (3，5_ 二二氣甲基苯基)硫服基)乙基)_2_嚷吩基磺酰胺、3- (2- (1-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基橫酸胺、3_ (2- (1-蔡酌.基)苯基)-N- (2- (3- (4_硝基苯基)硫服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3_ (2- (1-蔡酌.基)苯基)-N- (2- (3- (3_甲基苯基)硫服基)乙基)_2_嚷吩基橫酸胺、3- (2- (1-萘酌.基)苯基)-N- (2- (3-苯基硫服基)乙基)-2-噻吩基橫酸胺；所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基脲類化合物或苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物指3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3- (3，5- 二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3- (3，5- 二二氣甲基苯基)服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3- (4-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3- (3-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3- (3-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)硫服基)乙基)-2-睡吩基橫酸胺、3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3- (3-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3- (3，5- 二二氣甲基苯基)硫服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3- (2-芝麻酌.基苯基)-N- (2- (3- (3-甲氧基苯基)硫服基)乙基)-2-睡吩基橫酸胺、3- (2-芝麻酌.基苯基)-N- (2- (3- (4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3- (3-甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2-芝麻酚基苯基)-N- (2- (3-苯基硫服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺； 所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基脲類化合物或苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物指3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (3，5- 二二氣甲基苯基)服基)乙基)-2-嚷吩基橫酰胺、3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (3-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酉先胺、3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (3-硝基苯基)服基)乙基)-2-嚷吩基橫酉先胺、3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (3，5- 二氣苯基)服基)乙基)-2-嚷吩基橫酉先胺、3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)硫服基)乙基)-2-嚷吩基橫酉先胺、3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (3，5- 二二氣甲基苯基)硫服基)乙基)2-嚷吩基橫酸胺、3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (4-硝基苯基)硫服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (3-硝基苯基)硫服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (4-硝基苯基)硫服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3- (2- (2-萘酚基)苯基)-N- (2- (3- (3-甲氧基苯基)硫服基)乙基)-2-嚷吩基磺酰胺； 所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基脲類化合物或苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物指3-(2- (3，4- 二甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基橫酉先胺、3- (2- (3，4- 二甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3，5-二二氣甲基苯基)服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3- (2- (3,4- 二甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3，5- 二氣苯基)服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3- (2-(3,4- 二甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2- (3-(3-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2- (3，4- 二甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)硫服基)乙基)-2-睡吩基橫酸胺、3- (2-(3,4-—甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2-(3-(3,5- 二氣甲基苯基)硫服基)乙基)-2-睡吩基橫酉先胺、3- (2- (3，4-—甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (4-硝基苯基)硫服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3- (2- (3，4-二甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2- (3-苯基硫服基)乙基)-2-睡吩基橫酸胺、3- (2- (3，4-—甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3-硝基苯基)硫服基)乙基)-2-嚷吩基橫酸胺、3- (2- (3，4-二甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺；所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物或苯基噻吩磺酰胺N-烷基(硫)脲類化合物為3- (2- (3,4- _ 羥基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)服基)乙基)-2-唾吩基橫酸胺、3_ (2- (3,4_ 二羥基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3, 5-二二氣甲基苯基)服基)乙基)-2-喔吩基橫酸胺、3_ (2- (3,4_ 二羥基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (4-硝基基苯基)服基)乙基)_2_喔吩基橫酸胺、3_ (2- (3,4-二羥基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3,5-二氣苯基)服基)乙基)-2-喔吩基橫酸胺、3_ (2- (3,4- 二羥基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3_硝基苯基)服基)乙基)-2-喔吩基橫酸胺、3_ (2- (3,4-二羥基苯氧基)苯基)_N- (2- (3- (3_甲氧基苯基)服基)乙基)_2_唾吩基橫酸胺、3_ (2- (3,4-二羥基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2- (3,4- _ 羥基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (4-硝基苯基)硫服基)乙基)-2-唾吩基橫酸胺、3_ (2- (3，4_ 二羥基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3, 5-二二氣甲基苯基)硫服基)乙基)_2_喔吩基橫酸胺、3_ (2- (3，4_ 二羥基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3-硝基苯基)硫服基)乙基)_2-唾吩基橫酸胺、3_ (2- (3, 4- 羥基苯氧基)苯基)-N- (2- (3- (3_甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺； 所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物或苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物指4-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-1-Ν- (3，5-二氯苯胺基)甲?；哙?、4-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-l-N- (4-甲氧基苯胺基)甲?；哙?、4-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-1-Ν- (3，5-二三氟甲基苯胺基)甲?；哙?、4-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-l-N- (4-甲氧基苯胺基)硫代甲?；哙?、4-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-l-N- (4-甲氧基苯胺基)硫代甲?；哙?、4-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-l-N- (3-硝基苯胺基)硫代甲?；哙?、4-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-1-Ν- (3，5- 二三氟甲基苯胺基)硫代甲?；哙骸?-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-l-N- (3-甲氧基苯胺基)硫代甲?；哙骸?-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-l-N- (4-硝基苯胺基)硫代甲?；哙骸?-N`- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-l-N- (3-甲基苯胺基)硫代甲?；哙骸?-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-1-N-苯胺基硫代甲?；哙?； 如權(quán)利要求1所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基酰胺類化合物(II)指3-(2(2，4_ 二氯苯氧基)苯基)-N-酰胺基烷基-2-噻吩基磺酰胺:3-(2-(2, 4- 二氯苯氧基)苯基)-N- (2-三氣乙酸胺基乙基)_2_喔吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (2- (4-硝基苯磺酰胺基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺； 所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基酰胺類化合物指為3- (2- (2，4-二氯苯氧基)苯基)-N- (3-乙酰胺基丙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2- (2，4-二氯苯氧基)苯基)-N- (3-三氣乙酸胺基丙基)_2_喔吩基橫酸胺、3_ (2- (2，4_ 二氣苯氧基)苯基)-N- (3- (4-硝基苯磺酰胺基)丙基)-2-噻吩基磺酰胺； 所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基酰胺類化合物指3- (2- (1-萘酚基)苯基)-N- (2-乙酰胺基乙基)-2_噻吩基磺酰胺、3- (2- (1-萘酚基)苯基)-N- (2- (4-硝基苯磺酰胺基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺； 所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基酰胺類化合物指3-(2-芝麻酚基苯基)-N-(2-乙酰胺基乙基)_2_喔吩基橫酸胺、3- (2_芝麻酌.基苯基)-N- (2- (4_硝基苯橫酸胺基)乙基)_2_喔吩基磺酰胺；3- (2- (3，4-二甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2-(乙酰胺基乙基)-2-噻吩基磺酰胺、3- (2- (3，4-二甲氧基苯氧基)苯基)-N- (2- (4-硝基苯磺酰胺基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺； 所述的苯基噻吩磺酰胺N-烷基酰胺類化合物指為4-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-1-N-乙?；哙?、4-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-1-Ν-三氟乙?；哙?、4-N- ((3- (2-(環(huán)己醇基)苯基)-2-噻吩基)砜基)-1-Ν-4-硝基苯磺酰基哌嗪。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征是分別通過以下步驟(8)，或(7)和(8)，或(6)、(7)和(8)，或(5)、(6)、(7)和(8)，或⑷、(6)、(7)和(8)，或⑷、(5)、(6)、(7)和⑶，或(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和⑶，或(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和⑶，或(I)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)，或(15)，或(14)和(15)，或(13)、(14)和(15)，或(12)、(13)、(14)和(15)，或(5)、(13)、(14)和(15)，或(11)、(12)、(5)、(13)、(14)和(15)，或(10)、(11)、(12)、(5)、(13)、(14)和(15)，或(3)、(10)、(11)、(12)、(5)、(13)、(14)和(15)，或(2)、(3)、(10)、(11)、(12)、(5)、(13)、(14)和(15)，或(I)、(2)、(3)、(10)、(11)、(12)、(5)、(13)、(14)和(15)，獲得苯基噻吩磺酰胺N-烷基脲類化合物或苯基噻吩磺酰胺N-烷基硫脲類化合物； 通過以下步驟(9)，或(7)和(9)，或(6)、(7)和(9)，或(5)、(6)、(7)和(9)，或(4)、(6)、(7)和(9)，或(4)、(5)、(6)、(7)和(9)，或(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(9)，或(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(9)，或⑴、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(9)，或(16)，或(14)和(16)，或(13)、(14)和(16)，或(12)、(13)、(14)和(16)，或(5)、(13)、(14)和(16)，或(II)、(12)、(5)、(13)、(14)和(16)，或(10)、(11)、(12)、(5)、(13)、(14)和(16)，或(3)、(10)、(11)、(12)、(5)、(13)、(14)和(16)，或(2)、(3)、(10)、(11)、(12)、(5)、(13)、(14)和(16)，或(I)、(2)、(3)、(10)、(11)、(12)、(5)、(13)、(14)和(16)，獲得苯基噻吩磺酰胺N-烷基酰胺類化合物: (I)在有機溶劑中，羥基化合物、K2C03、NaH和氟硝基苯的摩爾比依次為1:(0~5):(O~2): (0.8~2)，在10~200°C反應(yīng)2~10小時得化合物A ; 所述的羥基化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式:
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是:步驟I)中所述產(chǎn)物經(jīng)濃縮后進行重結(jié)晶純化或柱層析；步驟2)中所述反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)過濾，乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮的后處理；步驟3)中所述反溫度為_5-5°C，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液傾入水中，有機溶劑萃取，有機層經(jīng)干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，殘余物柱層析分離的后處理；步驟4)、12)中所述反應(yīng)，體系須無水無氧，且開始滴加正丁基鋰溶液在低溫下-78--20°C進行，在加完正丁基鋰后半個小時到I個小時加入硼酸三甲酯，并在低溫-78--20°C下反應(yīng)半小時后可緩慢升至室溫，后處理采用乙酸乙酯萃取，有機層經(jīng)干燥，過濾，減壓蒸除溶劑或柱層析分離；步驟5)經(jīng)萃取、干燥和濃縮的后處理；步驟6)、13)中所述反應(yīng)體系充分除氧，配體為Sphos或三苯基膦，反應(yīng)后處理包括乙酸乙酯萃取、干燥、過濾、濃縮及柱層析；步驟7)、14)中所述反應(yīng)用三氟乙酸脫除Boc保護基，反應(yīng)后先中和其中過量的酸，再進行萃取、干燥、過濾和濃縮的反應(yīng)后處理；步驟8)中所述反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸除溶劑，殘余物柱層析分離的后處理；步驟9)、16)中所述反應(yīng)經(jīng)加水、二氯甲烷萃取、干燥、過濾、濃縮及柱層析的后處理；步驟10)、11)中所述反應(yīng)后緩慢加水淬滅，二氯甲烷萃取、干燥、過濾、濃縮及柱層析的后處理；步驟15)中所述反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸除溶劑，加入氫氟酸充分反應(yīng)后，加水，乙酸乙酯萃取，干燥、過濾、濃縮，殘余物柱層析分離的后處理；
6.如權(quán)利要求1-2中任意一項所述的苯基噻吩磺酰胺類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征是所述的藥物為抗腫瘤藥物。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征是所述的抗腫瘤藥物為治療肺癌或肝癌的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于制備治療肝癌的抗腫瘤藥物的苯基噻吩磺酰胺類化合物如下:
10.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于制備治療肺癌的抗腫瘤藥物的苯基噻吩磺酰胺類類化合物如下:
【文檔編號】C07D333/34GK103450149SQ201210179644
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月1日
【發(fā)明者】王任小, 王慧, 馬大為, 楊成文, 劉真, 張政希, 周宓, 巴乾, 李井泉, 李嫣 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所, 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院