鹽酸美普他酚中間體1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6h-氮雜卓-2-酮的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸美普他酚中間體1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6H-氮雜卓-2-酮的制備方法，包括如下步驟：在惰性溶劑中，以結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）所示3-乙氧基-2-環(huán)己烯-1-酮為原料，在堿及一定溫度的條件下，與結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）所示N-甲基己內(nèi)酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)式（Ⅲ）所示1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6H-氮雜卓-2-酮。本發(fā)明方法制得產(chǎn)品的收率和產(chǎn)品含量明顯優(yōu)于現(xiàn)有方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】鹽酸美普他酚中間體1 -甲基-3- (3-氧-環(huán)己基-1 -烯)-6H-氮雜卓-2-酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物的制備方法，更具體地涉及鹽酸美普他酚的重要中間體1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6H-氮雜卓-2-酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸美普他酚為新一代鎮(zhèn)痛藥，1983年上市，已于1998年為英國(guó)藥典所收藏。
[0003]鹽酸美普他酚無(wú)成癮性，為非管制類(lèi)鎮(zhèn)痛藥[湯光，現(xiàn)代藥物學(xué)[M]北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1997:246-248]。目前臨床使用的鎮(zhèn)痛藥大多伴有成癮性，相比之下，鹽酸美普他酚的副作用小，是理想的替代產(chǎn)品。
[0004]鹽酸美普他酚適用于急性和慢性疼痛，如創(chuàng)傷，術(shù)后，產(chǎn)科和癌疼等，特別用于分娩鎮(zhèn)痛安全有效，又不影響新生兒健康。
[0005]目前制備鹽酸美普他酚的主要方法如Scheme I (路線一)所示。
[0006]美國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)US4197241等提及以環(huán)己二酮為原料，在對(duì)甲苯磺酸為催化劑的條
件下，甲苯帶水得到結(jié)構(gòu)式2化合物，該路線原料易得、價(jià)格便宜；步驟短，易于操作。
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸美普他酚中間體1-甲基-3- (3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6H-氮雜卓-2-酮的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:在惰性溶劑中，以結(jié)構(gòu)式(I )所示3-乙氧基-2-環(huán)己烯-1-酮為原料，在堿及一定溫度的條件下，與結(jié)構(gòu)式(II)所示N-甲基己內(nèi)酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)式(III)所示1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6H-氮雜卓-2-酮，其反應(yīng)式如下:
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚，1，4- 二氧六環(huán)和異丙醚中的任意一種或幾種。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑是四氫呋喃。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述堿選自有機(jī)金屬鋰化合物、醇鈉或醇鉀、氨基化合物和堿金屬氫化物中的任意一種或幾種。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)金屬鋰化合物包括丁基鋰、二異丙基氨鋰、芐基鋰、格氏試劑、烷基銅鋰；所述醇鈉或醇鉀包括甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀；所述氨基化合物包括氨基鉀、氨基鈉；所述堿金屬氫化物包括NaH、KH。
6.如權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述堿為二異丙基氨鋰。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-8(T30°C。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-4(T-10°C。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為0.5-30小時(shí)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D223/10GK103450081SQ201210179656
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月1日
【發(fā)明者】尹建新, 憨光輝, 陳義朗 申請(qǐng)人:上海陽(yáng)帆醫(yī)藥科技有限公司