專利名稱：左旋肉堿l-蘋果酸鹽及其制備方法與用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體與食品添加劑領域，涉及一種新的左旋肉堿藥學可接受鹽，特別是涉及一種左旋肉堿L-蘋果酸鹽，尤其是左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬鹽，以及該鹽的制備方法與用途。
背景技術：
隨著經濟的發(fā)展 ，人們生活水平的提高，肥胖已經成為一個嚴重的公眾健康問題，近年來全世界肥胖癥患者日益增多，發(fā)達國家肥胖的患病率高達20%以上，每年因肥胖死亡的人數(shù)僅次于吸煙，國際肥胖癥大會發(fā)布報告，全世界因肥胖癥引起的有關疾病的死亡人數(shù)已超過同期全球餓死的人數(shù)。肥胖癥是受生物、行為、環(huán)境因素共同影響的一種多因素的疾病，并可誘發(fā)嚴重的糖尿病、心血管病等疾患。因此，它是人類健康長壽的大敵。肥胖癥的治療藥有食欲抑制藥、增加能量消耗的藥物、抑制腸道消化吸收的藥物、胰島素增敏劑、生物肽類及其激動劑或抑制劑等。這些藥物有較多的不良反應，例如心臟瓣膜損害、肺動脈高壓和手指壞死、升高血壓、胃腸道功能紊亂、呼吸道感染、頭痛、月經失調、焦慮、易疲勞、腸脹氣、腹痛、腹瀉等，個別患者還可出現(xiàn)低血糖、肝毒性反應等。左旋肉堿的減肥效果早在上世紀90年代已經得到美、法、德、日、韓認可，2003年被國際肥胖健康組織認定為安全無副作用的減肥營養(yǎng)補充品。左旋肉堿是脂肪代謝過程中的一種關鍵的物質，能夠促進脂肪酸進入線粒體氧化分解。左旋肉堿是轉運脂肪酸的載體。在長時間大強度運動中，左旋肉堿提高了脂肪的氧化速率，減少了糖原的消耗，同時也延緩了疲勞。目前，左旋肉堿已經廣泛應用于食品工業(yè)，如嬰兒奶粉、大眾減肥食品、運動員營養(yǎng)品和中老年營養(yǎng)補劑中以及飼料加工業(yè)中，此外還發(fā)現(xiàn)其有醫(yī)藥方面的療效，心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、高脂血癥、糖尿病、神經肌肉疾病等均可通過服用左旋肉堿系列新產品而使病癥得到改善。很多高科技減肥品都把左旋肉堿作為減肥的主要成分之一。左旋肉堿的藥學可接受鹽與其內鹽一樣具有同樣的治療或營養(yǎng)作用，沒有毒性或副作用，目前人們已經研發(fā)了幾種左旋肉堿的藥學可接受鹽，以改善內鹽的穩(wěn)定性及易吸潮性。目前已報道的這些藥學可接受鹽主要有左旋肉堿酒石酸鹽(參見US 4602039)、左旋肉堿富馬酸鹽(參見US 5703376)、左旋肉堿粘酸鹽(參見US 5952379)、左旋肉堿硝酸鹽(參見CN 101817759A)、左旋肉堿檸檬酸鎂(參見US 5071874)等。但是，左旋肉堿酒石酸鹽仍有較大的吸濕性，相對濕度超過60%會潮解，而且其中的陰離子部分即酒石酸沒有任何治療和營養(yǎng)作用。而左旋肉堿富馬酸鈣(CN101209975)的制備過程中需要冷凍，這在大生產過程中操作不便，增加了生產成本。左旋肉堿硝酸鹽制備時，L-肉堿與硝酸反應放熱，需要小心的控制溫度和速度。鈣、鎂、鋅等元素是人體所必需的元素。兒童長期缺鈣生長發(fā)育緩慢，身體矮小，牙齒不全，小兒頭頂鹵門長期不閉合，易患軟骨病等，骨骼硬度不夠，腿支持不住全身重量以致變彎形成羅圈腿型腿、八字腳型腳等，以及雞胸、駝背、甚至抽筋、易怒、多汗等；青年人缺鈣會導致骨骼生長不良、抽筋、急燥易怒、出血時凝血差等；中老年缺鈣易發(fā)生骨質疏松、骨質增生、四肢無力、抽筋、肩周炎、腰背痛、頭暈、四肢麻木、氣喘、易疲勞、記憶力衰退、動脈硬化、高血壓(血液中鈣濃度降低所致)、冠心病、結石病、糖尿病、性功能下降、老年癡呆病、身體變矮、易于衰老等。孕婦缺鈣不利于胎兒正常生長、骨骼鈣化、牙齒形成，抽筋等，婦女在妊娠、分娩、產后哺乳期中由于大量消耗鈣，必須及時補充鈣。婦女在中年易發(fā)生骨質疏松，隨時都有發(fā)生骨折的危險。鎂攝入不足，吸收障礙、丟失過多等可導致機體鎂缺乏。鎂缺乏可致神經肌肉興奮性亢進，抽搐、痙攣等；低鎂血癥患者可有房室性早搏、房顫以及室速與室顫，半數(shù)有血壓升高。鎂缺乏也可導致胰島素抵抗和骨質疏松。人體鋅缺乏體征是一種或多種鋅的生物學功能降低的結果，嚴重的先天性鋅吸收不良在人類證明為腸病性肢端性皮炎。這種嚴重缺鋅引起的皮膚損害和免疫功能損傷，目前并不常見。人類鋅缺乏的常見體征是生長緩慢、皮膚傷口愈合不良、味覺障礙、胃腸道疾患、免疫功能減退等。因此有必要開發(fā)有效的補鈣、補鎂、補 鋅的營養(yǎng)品。目前在我國市場上銷售的鎂、鋅的營養(yǎng)補充劑較少，鈣強化補充劑主要有三種類型無機鈣強化劑、生物鈣強化劑和有機鈣強化劑。(I)無機鈣強化劑(如CaCO3),含鈣量較高，但溶解性差，在機體內吸收需要消耗胃酸，且吸收率低，因此這類鈣補充劑會增加肝腎的負擔。(2)生物鈣強化劑(如貝殼粉、珍珠粉、動物骨粉)，除具有與無機鈣補充劑一樣的難于吸收的缺點外，還普遍存在重金屬(鉛、鎘、汞、鋅)含量超標的問題。(3)有機鈣強化劑(如葡萄糖酸鈣、醋酸鈣)，主要存在鈣含量低和不同程度的毒性問題，如葡萄糖酸鈣，含鈣量僅為8. 9%且不適用于糖尿病人服用；醋酸鈣LD50〈5g/kg，毒性較大，容易導致腎結石、心臟痙攣、血管和軟組織鈣化。因此，醋酸鈣作為鈣強化劑一直沒能通過美國FDA認證。L-蘋果酸鈣與其它補鈣劑作用機理不同，與上述鈣補充劑相比，它具有明顯的優(yōu)勢，它是一種有機鈣強化劑，含鈣量約20%，比葡萄糖酸鈣高出一倍還多。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術存在的不足，提供一種新的左旋肉堿藥學可接受鹽，即左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽，這種左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽不但比左旋肉堿內鹽具有適于穩(wěn)定性高、不易吸潮的特點，而且比現(xiàn)有的左旋肉堿藥學可接受鹽更容易為人體接受，更易參與人體生理代謝，并具有更強的營養(yǎng)及治療作用。本發(fā)明所述的一種左旋肉堿L-蘋果酸鹽，其結構式為
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OHOH本發(fā)明所述的一種左旋肉堿L-蘋果酸鹽為二價金屬鹽，其結構式為
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i L ’其中，M2+為二價金屬離子。根據(jù)本發(fā)明所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬鹽的進一步特征，所述的二價金屬離子優(yōu)選Ca2+、Mg2+或Zn2+。本發(fā)明還提供了一種所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽的制備方法，包括以下步驟
A.將左旋肉堿氯化物溶于甲醇中；
B.向氫氧化鈉的甲醇溶液中滴加上述左旋肉堿氯化物的甲醇溶液；
C.過濾除去生成的氯化鈉固體；
D.再向濾液中滴加L-蘋果酸的甲醇溶液；
E.濃縮反應液至干,加入適量丙酮洗漆；
F.再加入無水乙醇攪拌，過濾析出的固體，真空干燥即為左旋肉堿L-蘋果酸鹽。本發(fā)明還提供了一種所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬鹽的制備方法，包括以下步驟
A.將左旋肉堿內鹽溶于水中，加入L-蘋果酸和二價金屬化合物，其加入量按摩爾比為左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬化合物=1-1. I 1 0. 5，室溫下攪拌反應至澄清；
B.將反應產物減壓濃縮，用丙酮洗滌濃縮物，再加入無水乙醇，過濾析出的固體；優(yōu)選 地，減壓濃縮的溫度不超過70°C ；
C.將析出的固體產物進行減壓干燥，即得所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬鹽。根據(jù)本發(fā)明所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬鹽的制備方法的進一步特征，當所述的二價金屬離子是Ca2+時，所述的二價金屬化合物是選自Ca(0H)2、CaO或CaC03。根據(jù)本發(fā)明所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬鹽的制備方法的進一步特征，當所述的二價金屬離子是Mg2+時，所述的二價金屬化合物是選自Mg(0H) 2、MgO或MgC03。根據(jù)本發(fā)明所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬鹽的制備方法的進一步特征，當所述的二價金屬離子是Zn2+時，所述的二價金屬化合物是Zn (OH) 2、ZnO或ZnC03。本發(fā)明還提供了所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽用于制備減肥藥物或保健食品的用途，以及用于制備飲食/營養(yǎng)增補劑的用途，以及用于制備獸醫(yī)產品或飼料的用途。在應用時，本發(fā)明所述左旋肉堿L-蘋果酸鹽可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液或其他口服劑型。在應用時，可將本發(fā)明所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽和任選的藥理學上可以接受的賦形劑進行組合。根據(jù)初步測算，作為減肥藥物或保健食品，左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽的單位劑量相當于50-2000 mg/天,優(yōu)選100-1000 mg/天左旋肉堿內鹽。作為飲食/營養(yǎng)增補劑，左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽的單位劑量相當于50-3000mg/kg，優(yōu)選100-1000mg/kg左旋肉堿內鹽。作為獸醫(yī)產品或飼料，左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽的單位劑量相當于4-12g/kg,優(yōu)選8-10g/kg左旋肉堿內鹽。本發(fā)明所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽的特點與優(yōu)點在于
(I)本發(fā)明首次采用L-蘋果酸來成功地制備出一種新的左旋肉堿藥學可接受鹽，是一種穩(wěn)定性更高、非吸潮性的且易于口服的左旋肉堿藥學可接受鹽。(2)L_蘋果酸是參于整個生物體基本代謝的中間產物之一。當人體服用本發(fā)明所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽時，L-蘋果酸不會在組織內積累以至產生有害的作用，反而可直接進入三羧酸循環(huán)，參與人體代謝。(3)本發(fā)明提供了普通的左旋肉堿L-蘋果酸鹽以及三種典型的左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽)。本發(fā)明所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽在體內可分解析出這些二價金屬離子，易被人體吸收和利用，因而提供了補鈣、補鎂和補鋅的功能。(4)本發(fā)明所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽與鈣、鎂、鋅鹽不易吸潮，且生產工藝簡單、合理，常壓下反應，反應條件溫和，適合工業(yè)化大生產。
具體實施例方式實施例一左旋肉堿L-蘋果酸鹽的制備
向反應容器內加入氫氧化鈉I. 8g (45. 3mmol)，加入甲醇50ml，攪拌使其溶解后，滴加左旋肉堿氯化物的甲醇溶液(含左旋肉堿氯化物8. 9g(45. 3mmol)。滴加完畢，室溫下繼續(xù)攪拌反應2h。過濾出生成的氯化鈉固體。向濾液中滴加L-蘋果酸的甲醇溶液(蘋果酸
6.3g (45. 3mmol)溶解于甲醇30ml中)。滴加完畢,繼續(xù)攪拌3h。減壓濃縮至干,用適量丙酮洗滌2次。加入無水乙醇100ml，用力搗碎，有白色固體析出。繼續(xù)室溫攪拌2h。減壓過濾析出的白色固體，用無水乙醇IOml洗滌。置于烘箱內30°C減壓干燥3h。產品為白色固體粉末11. 0g，收率為82%。
[002權利要求
1.一種左旋肉堿L-蘋果酸鹽，其特征在于所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽的結構式為
2.一種左旋肉堿L-蘋果酸鹽，其特征在于所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽為二價金屬鹽，其結構式為
3.根據(jù)權利要求2所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽，其特征在于所述的二價金屬離子是選自Ca2+、Mg2+或 Zn2+。
4.根據(jù)權利要求I所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 Α.將左旋肉堿氯化物溶于甲醇中； B.向氫氧化鈉的甲醇溶液中滴加上述左旋肉堿氯化物的甲醇溶液； C.過濾除去生成的氯化鈉固體； D.再向濾液中滴加L-蘋果酸的甲醇溶液； E.濃縮反應液至干,加入適量丙酮洗漆； F.再加入無水乙醇攪拌，過濾析出的固體，真空干燥即為左旋肉堿L-蘋果酸鹽。
5.根據(jù)權利要求2所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 A.將左旋肉堿內鹽溶于水中，加入L-蘋果酸和二價金屬化合物，其加入量按摩爾比為左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬化合物=1-1. I 1 0. 5，室溫下攪拌反應至澄清； B.將反應產物減壓濃縮，用丙酮洗滌濃縮物，再加入無水乙醇，過濾析出的固體； C.將析出的固體產物進行減壓干燥，即得所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價金屬鹽。
6.根據(jù)權利要求5所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽的制備方法，其特征在于當所述的二價金屬離子是Ca2+時,所述的二價金屬化合物是選自Ca(0H)2、CaO或CaC03。
7.根據(jù)權利要求5所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽的制備方法，其特征在于當所述的二價金屬離子是Mg2+時,所述的二價金屬化合物是選自Mg(0H) 2、MgO或MgC03。
8.根據(jù)權利要求5所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽的制備方法，其特征在于當所述的二價金屬離子是Zn2+時,所述的二價金屬化合物是Zn (OH) 2、ZnO或ZnC03。
9.根據(jù)權利要求I或2所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽用于制備減肥藥物或保健食品、飲食/營養(yǎng)增補劑、獸醫(yī)產品或飼料的用途。
10.根據(jù)權利要求9所述的用途，其特征在于所述左旋肉堿L-蘋果酸鹽制成口服劑型，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的左旋肉堿藥學可接受鹽即左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽，以及該鹽的制備方法與用途。本發(fā)明所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽不但比左旋肉堿內鹽具有適于穩(wěn)定性高、不易吸潮的特點，而且比現(xiàn)有的左旋肉堿藥學可接受鹽更容易為人體接受，更易參與人體生理代謝，并具有更強的營養(yǎng)及治療作用。本發(fā)明還提供了所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價金屬鹽用于制備減肥藥物或保健食品的用途，以及用于制備飲食/營養(yǎng)增補劑的用途，以及用于制備獸醫(yī)產品或飼料的用途。
文檔編號C07C227/16GK102911068SQ20121018346
公開日2013年2月6日 申請日期2012年6月6日 優(yōu)先權日2011年8月4日
發(fā)明者王景成, 蘇軍 申請人:廣州市奧海生物科技有限公司