拉帕替尼的新制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提出了一種制備拉帕替尼的方法。該方法包括：將式1所示化合物與式2所示化合物接觸，生成式3所示化合物；將式3所示化合物進(jìn)行還原，生成式4所示化合物；將式5所示化合物與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛接觸，生成式6所示化合物；將式6所示化合物與式4所示化合物接觸，生成式7所示化合物；將式8所示化合物與式9所示化合物在存在酸、堿和NaNH(OAc)3時(shí)進(jìn)行接觸，生成式10所示化合物；以及將式10所示化合物和式11所示化合物在存在催化劑和堿時(shí)進(jìn)行接觸，生成過(guò)渡中間體，并將所述過(guò)渡中間體與式7所示化合物和對(duì)甲苯磺酸接觸，生成式I所示化合物。利用該方法，能有效制備拉帕替尼。
【專(zhuān)利說(shuō)明】拉帕替尼的新制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及拉帕替尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]拉帕替尼(式I)是一種能夠同時(shí)靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 (HER2)的小分子激酶抑制劑，它由GlaxoSmithKline公司開(kāi)發(fā)并已于2007年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),用于合用Roche公司的卡培他濱(capecitabine/Xeloda)治療已經(jīng)接受過(guò)包括一種蒽環(huán)類(lèi)藥物、一種紫杉燒類(lèi)藥物和曲妥珠單抗(trastuzumab/Herceptin)
在內(nèi)在先療法治療且腫瘤過(guò)度表達(dá)有HER2的進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式I所示化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，在步驟I)中，將式I所示化合物與式2所示化合物在選自丙酮、乙腈和醚類(lèi)有機(jī)溶劑中至少一種的第一溶劑中進(jìn)行接觸，任選地，在0-80攝氏度下進(jìn)行接觸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，通過(guò)將式3所示化合物與還原金屬、酸和醇混合，以便將式3所示化合物進(jìn)行還原，任選地，在50-100攝氏度下進(jìn)行接觸，任選地，所述還原金屬為選自鐵和鋅的至少一種，任選地，所述酸為冰醋酸，任選地，所述醇為選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和乙二醇的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟3)中，在0-80攝氏度下，將式5所示化合物與N，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛進(jìn)行接觸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟4)中，將式6所示化合物與式4所示化合物在選自酰胺類(lèi)有機(jī)溶劑、醇類(lèi)有機(jī)溶劑、醚類(lèi)有機(jī)溶劑中的至少一種的第二溶劑中進(jìn)行接觸，任選地，所述第二溶劑進(jìn)一步含有水，任選地，在0-80攝氏度下進(jìn)行接觸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟5)中，在選自酰胺類(lèi)有機(jī)溶劑、醇類(lèi)有機(jī)溶劑和醚類(lèi)有機(jī)溶劑的至少一種的第三溶劑中，將式8所示化合物與式9所示化合物進(jìn)行接觸，任選地，所述第三溶劑進(jìn)一步含有水，任選地，在0-80攝氏度下進(jìn)行接觸，任選地，所述酸為冰醋酸，任選地，所述堿為二異丙基乙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟6)中，將式10所示化合物和式11所示化合物在0-80攝氏度下進(jìn)行接觸，任選地，所述催化劑為鈀催化劑，任選地，在選自酰胺類(lèi)有機(jī)溶劑、醇類(lèi)有機(jī)溶劑和醚類(lèi)有機(jī)溶劑的至少一種的第四溶劑中，將式10所示化合物與式11所示化合物進(jìn)行接觸 任選地，所述第四溶劑進(jìn)一步含有水。
【文檔編號(hào)】C07D405/04GK103483324SQ201210192834
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2012年6月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月12日
【發(fā)明者】王學(xué)海, 李 杰, 李莉娥, 許勇, 樂(lè)洋, 胡斌, 胡虹, 田華, 魏威, 楊仲文, 沈潔, 周歡 申請(qǐng)人:武漢人福醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司