專利名稱：一種5-氯-1-茚胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5-氯-I-茚胺的合成方法。
背景技術(shù)：
目前，國內(nèi)外合成5-氯-I-茚胺主要有以下幾種合成方法世界專利申請(qǐng)W02006013210公開了如下所示的一種合成方法
Me_2.Ha C'X^Q>冊(cè)3cl']f^]Q>N-O7NH2該方法先將5-氯-I-茚酮轉(zhuǎn)化成5-氯-I-茚酮肟甲基醚，然后采用硼烷還原得到產(chǎn)品5-氯-I-茚。此方法用到硼烷，而硼烷不僅價(jià)格昂貴，而且引火性強(qiáng)，操作具有一定危險(xiǎn)性。美國專利申請(qǐng)US2008287676公開了另外一種合成方法，如下
ciY^x nh^oac t ciY^p)
NaBH3CN
ONH2該方法采用5-氯-I-茚酮為原料，在醋酸銨存在的條件下，直接用氰基硼氫化鈉還原胺化，得到5-氯-I-茚胺。此方法路線簡短，僅需要一步反應(yīng)，但需要使用氰基硼氫化鈉，該試劑不僅價(jià)格昂貴，導(dǎo)致成本增加，而且會(huì)產(chǎn)生含劇毒氰根離子的廢水。上述兩種方法用于實(shí)際生產(chǎn)均存在一定的困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種5-氯-I-茚胺的合成方法。本發(fā)明公開了一種新的5-氯-I-茚胺制備方法，反應(yīng)路線如下
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uHO2本發(fā)明所述一種5-氯-I-茚胺的合成方法包含如下合成步驟將5-氯-I-茚酮肟與三氧化鑰在溶劑中混合，控制反應(yīng)溫度加入硼氫化鈉進(jìn)行還原，將反應(yīng)液后處理得到5-氯-I-茚胺。進(jìn)一步，所述溶劑為無水甲醇或者無水乙醇，優(yōu)選為無水甲醇，所述溶劑與5-氯-I-茚酮肟的質(zhì)量比為10^14:1優(yōu)選11 13: I。進(jìn)一步，所述5-氯-I-茚酮肟與三氧化鑰的投料摩爾比優(yōu)選為I: I至1:1.5。進(jìn)一步，所述的5-氯-I-茚酮肟與硼氫化鈉的投料摩爾比優(yōu)選為1:4至1:10。進(jìn)一步，所述的反應(yīng)溫度為(TC至40°C，優(yōu)選為20°C至25°C。
進(jìn)一步，所述5-氯-I-茚胺制備方法中，TLC(乙酸乙酯正己烷=3:l，v/v)跟蹤原料點(diǎn)消失即反應(yīng)完全。進(jìn)一步，所述反應(yīng)液后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓濃縮蒸除甲醇，力口入水和甲苯進(jìn)行萃取，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，攪拌10分鐘后靜置分層，取下層水層，力口入二氯甲烷再進(jìn)行萃取，并用質(zhì)量濃度20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至11，攪拌萃取10分鐘后靜置分層，將二氯甲烷萃取獲得的水層再次用二氯甲烷萃取，合并所有二氯甲烷萃取層，減壓濃縮除去二氯甲烷，得透明油狀液體產(chǎn)物，即5-氯-I-茚胺。更進(jìn)一步，所述5-氯-I-茚酮肟按如下 方法制備將5-氯-I-茚酮、鹽酸羥胺、乙酸鈉于無水甲醇中混合，控制反應(yīng)溫度反應(yīng)，反應(yīng)完全后將含5-氯-I-茚酮的反應(yīng)液A后處理得到5-氯-I-茚酮肟；所述無水甲醇與5-氯-I-茚酮的質(zhì)量比為5飛0: I。進(jìn)一步，所述5-氯-I-茚酮肟制備方法中反應(yīng)時(shí)間為f 2h。進(jìn)一步，所述5-氯-I-茚酮、乙酸鈉的投料摩爾比為1:1. 5至1:4。更進(jìn)一步，所述5-氯-I-茚酮、鹽酸羥胺的投料摩爾優(yōu)選為I: I至1:3。進(jìn)一步，所述5-氯-I-茚酮肟制備方法中反應(yīng)溫度為40°C至無水甲醇回流溫度。進(jìn)一步，所述5-氯-I-茚酮肟制備方法中反應(yīng)液A后處理的方法為將反應(yīng)液冷卻降溫至1(T15°C，攪拌下加入水(水量沒有關(guān)系，主要用于攪拌絮凝)，有大量固體析出，繼續(xù)于5 15°C攪拌I小時(shí)，過濾，濾餅用水淋洗至中性(pH值為7)，烘干，得到5-氯-I-茚酮月虧。更進(jìn)一步，本發(fā)明所述5-氯-I-茚胺合成方法推薦按如下步驟進(jìn)行步驟(a):將5-氯-I-茚酮、鹽酸羥胺、無水甲醇、乙酸鈉加入到搪玻璃反應(yīng)釜中，開啟攪拌，加熱回流反應(yīng)，TLC(乙酸乙酯正己烷=3:l，v/v)跟蹤原料點(diǎn)消失即反應(yīng)完全，得到含有5-氯-I-茚酮肟的反應(yīng)液A，將反應(yīng)液A冷卻降溫至1(T15°C，攪拌下加入水，有大量固體析出，繼續(xù)于5 15°C攪拌I小時(shí)，過濾，濾餅用水淋洗至中性(pH值為7)，烘干得到5-氯-I-茚酮肟；所述5-氯-I-茚酮、乙酸鈉的投料摩爾比為I: I. 5至1: 4，5-氯-I-茚酮與鹽酸羥胺的投料摩爾為1:1至1:3 ；步驟(b):將步驟(a)獲得的5-氯-I-茚酮肟加入無水甲醇中，再加入三氧化鑰，控制溫度在(T40°C (優(yōu)選2(T25°C )之間分批加入硼氫化鈉(0. 019 4kg/h的速度加入)，滴加完畢后保溫?cái)嚢鑿V2小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮蒸除甲醇，加入水和甲苯進(jìn)行萃取，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，攪拌10分鐘后靜置分層，取下層水層，加入二氯甲烷萃取并用質(zhì)量濃度20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至11，攪拌萃取10分鐘后靜置分層，將二氯甲烷萃取獲得的水層再次用二氯甲烷再萃取，合并兩次二氯甲烷萃取獲得的二氯甲烷萃取層，減壓濃縮除去二氯甲烷，得透明油狀液體產(chǎn)物，即5-氯-I-茚胺；所述的5-氯-I-茚酮肟與三氧化鑰的投料摩爾比為I: I至1:1. 5，所述的5-氯-I-茚酮肟與硼氫化鈉的投料摩爾比為1:4至1:10。本發(fā)明所述反應(yīng)液A為不同步驟獲得反應(yīng)液，為便于表述而命名，字母A沒有含義。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在(I)本發(fā)明方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，實(shí)施方便，設(shè)備要求低；(2)所用原材料價(jià)廉易得，毒性低；
(3)產(chǎn)品收率與質(zhì)量均比較穩(wěn)定，更加適合用于規(guī)?；a(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此實(shí)施例I 步驟(a):將30kg 5_ 氯-I-卻酮(180moles)、25kg 鹽酸輕胺(359moles)、160kg無水甲醇、29. 5kg乙酸鈉(315moles)加入到500L搪玻璃反應(yīng)釜中，開啟攪拌，加熱回流2小時(shí)，得到含有5-氯-I-茚酮肟的反應(yīng)液。將反應(yīng)液冷卻降溫至15°C，攪拌下加入300kg水，有大量固體析出，繼續(xù)于1(T15°C攪拌I小時(shí)，過濾，濾餅用水淋洗至中性(pH值為7)，烘干得到5-氯-I-茚酮肟32. Okg,收率97. 8%。步驟(b):將步驟(a)獲得的5-氯-I-茚酮肟15kg (82. 6moles)加入200kg無水甲醇中，加入三氧化鑰11.9kg (82. 7moles)，控制溫度在20 25°C之間分批加入15.6kg硼氫化鈉(410moles)，4小時(shí)加入完畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮蒸除甲醇，力口入200kg水和IOOkg甲苯，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，攪拌10分鐘后靜置分層。取下層水層，加入二氯甲烷150kg并用質(zhì)量濃度20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至11，攪拌萃取10分鐘后靜置分層，取二氯甲烷萃取的水層再次用60kg 二氯甲烷萃取，合并兩次二氯甲烷萃取獲得的二氯甲烷萃取層，減壓濃縮除去二氯甲烷，得透明油狀液體產(chǎn)物，5-氯-I-茚胺
10.2kg,收率 73. 6%o實(shí)施例2將30kg 5-氯-I-茚酮(180moles)、13. 9kg 鹽酸羥胺(200moles)、160kg 無水甲醇、20. 5kg乙酸鈉(250moles)加入到500L搪玻璃反應(yīng)釜中，開啟攪拌，加熱45°C反應(yīng)12小時(shí)，取樣TLC(乙酸乙酯正己烷=3:1，v/v)檢測，原料5-氯-I-茚酮消失即反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻降溫至10°C，攪拌下加入300kg水，析出大量固體，繼續(xù)于5 10°C攪拌老化I小時(shí)，過濾，濾餅用水淋洗至中性(pH值為7)，烘干得到5-氯-I-茚酮肟26. 8kg，收率82. 1%。實(shí)施例3向一 IOOOml四口反應(yīng)瓶中加入300g無水甲醇，緊接著加入5_氯_1_茚酮50g(0. 30mol)、鹽酸羥胺 52. Ig (0. 75mol)、乙酸鈉 73. 8g (0. 90mol)，加熱至 45°C保溫?cái)嚢瑁琓LC(乙酸乙酯正己烷=3:1，v/v)跟蹤至原料5-氯-I-茚酮消失，即反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻至15°C，攪拌下加入800g冰水，析出大量固體，繼續(xù)保溫1(T15°C攪拌I小時(shí)，過濾，濾餅用水淋洗至中性(pH值為7)，烘干得到5-氯-I-茚酮肟53. Og,收率
97.3%。實(shí)施例4向一 IOOOml三口反應(yīng)瓶中加入實(shí)施例2方法制備的5-氯-I-茚酮肟36. 3g(0. 20mol)、三氧化鑰31. 7g (0. 22mol),加入400ml無水甲醇，攪拌下冷卻至(TC，保溫(T25°C分批加入硼氫化鈉68g (I. 79mol),2. 5小時(shí)加入完畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢鐸小時(shí)。減壓濃縮蒸除甲醇，向殘余物加入300g水和200ml甲苯，攪拌下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，繼續(xù)攪拌10分鐘后靜置分層。取下層水層，加入二氯甲烷300ml，攪拌下用質(zhì)量濃度20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水層pH值至11，繼續(xù)攪拌萃取2分鐘，靜置分層，取二氯甲烷萃取獲得的水層再次用IOOml 二氯甲烷攪拌萃取一次，合并兩次二氯甲烷萃取獲得的二氯甲烷萃取層，減壓濃縮除去二氯甲烷，得透明油狀液體產(chǎn)物5-氯-I-茚胺24. 0g，收率71.5%。實(shí)施例5向一 IOOOml三口反應(yīng)瓶中加入實(shí)施例2方法制備的5-氯-I-茚酮肟36. 3g(0. 20mol)、三氧化鑰43. 2g (0. 30mol)，加入450ml甲醇，攪拌下冷卻至(TC，保溫10 15°C加入硼氫化鈉41. 6g (I. IOmol )，2小時(shí)加入完畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮蒸除甲醇，向殘余物加入300g水和200ml甲苯，攪拌下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，繼續(xù)攪拌10分鐘。靜置分層，取下層水層，加入二氯甲烷300ml，攪拌下用質(zhì)量濃度20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水層pH值至11，繼續(xù)攪拌萃取2分鐘，靜置分層，取二氯甲烷萃取獲得的水層再次用IOOml 二氯甲烷攪拌萃取一次，合并兩次二氯甲烷萃取獲得的二氯 甲烷萃取層，50ml水?dāng)嚢柘礈?分鐘，取有機(jī)層，減壓濃縮除去二氯甲烷，得透明油狀液體26. Og,收率 77. 5%o實(shí)施例6向一 IOOOml三口反應(yīng)瓶中加入實(shí)施例3方法制備的5-氯-I-茚酮肟36. 3g(0. 20mol)、三氧化鑰43. 2g (0. 30mol)，加入450ml無水乙醇，保溫25 35°C分批加入硼氫化鈉38g (I. OOmol), 2小時(shí)加入完畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮蒸除乙醇，向殘余物加入300g水和200ml甲苯，攪拌下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，繼續(xù)攪拌10分鐘。靜置分層，取下層水層，加入二氯甲烷300ml，攪拌下用質(zhì)量濃度20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水層pH值至11，繼續(xù)攪拌萃取2分鐘，靜置分層，取二氯甲烷萃取獲得的水層再次用IOOml 二氯甲烷攪拌萃取一次，合并兩次二氯甲烷萃取獲得的二氯甲烷萃取層，50ml水?dāng)嚢柘礈?分鐘，分盡水層，有機(jī)層經(jīng)減壓濃縮除去二氯甲烷，得透明油狀液體26. Og,收率77. 5%。
權(quán)利要求
1.一種5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述方法包含如下步驟 將5-氯-I-茚酮肟與三氧化鑰在溶劑中混合，控制反應(yīng)溫度加入硼氫化鈉進(jìn)行還原，得到含有5-氯-I-茚胺的反應(yīng)液，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液后處理得到所述5-氯-I-茚胺。
2.如權(quán)利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的溶劑為無水甲醇或者無水乙醇。
3.如權(quán)利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的5-氯-I-茚酮肟與三氧化鑰的投料摩爾比為1:1至1:1. 5。
4.如權(quán)利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的5-氯-I-茚酮肟與硼氫化鈉的投料摩爾比為1:4至1:10。
5.如權(quán)利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為0°C至 40。。。
6.如權(quán)利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)液后處理的方法為反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓濃縮蒸除甲醇，加入水和甲苯進(jìn)行萃取，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，攪拌10分鐘后靜置分層，取下層水層，加入二氯甲烷再進(jìn)行萃取，并用質(zhì)量濃度20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至11，攪拌萃取10分鐘后靜置分層，將二氯甲烷萃取獲得的水層再次用二氯甲烷萃取，合并所有二氯甲烷萃取層，減壓濃縮除去二氯甲烷，得透明油狀液體產(chǎn)物，即5-氯-I-卻胺。
7.如權(quán)利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述5-氯-I-茚酮肟按如下方法制備將5-氯-I-茚酮、鹽酸羥胺、乙酸鈉于無水甲醇中混合，控制反應(yīng)溫度反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液A后處理得到5-氯-I-茚酮肟。
8.如權(quán)利要求7所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的5-氯-I-茚酮、乙酸鈉的投料摩爾比為I: I. 5至1:4，5_氯-I-茚酮、鹽酸羥胺的投料摩爾優(yōu)選為1:1至1:3。
9.如權(quán)利要求7所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)液A后處理方法為將反應(yīng)液冷卻降溫至1(T15°C，攪拌下加入水，有大量固體析出，繼續(xù)于5 15°C攪拌I小時(shí)，過濾，濾餅用水淋洗至中性，烘干，得到5-氯-I-茚酮肟。
10.如權(quán)利要求7所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于制備5-氯-I-茚酮肟所述的反應(yīng)溫度為40°C至無水甲醇回流溫度。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5-氯-1-茚胺的合成方法，包含如下合成步驟將5-氯-1-茚酮肟與三氧化鉬在溶劑中混合，控制反應(yīng)溫度加入硼氫化鈉進(jìn)行還原，將反應(yīng)液后處理得到5-氯-1-茚胺；本發(fā)明方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，實(shí)施方便，設(shè)備要求低；所用原材料價(jià)廉易得，毒性低；產(chǎn)品收率與質(zhì)量均比較穩(wěn)定，更加適合用于規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C209/40GK102718663SQ201210211448
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月21日
發(fā)明者洪道送 申請(qǐng)人:臺(tái)州市華南醫(yī)化有限公司