專(zhuān)利名稱(chēng)：一種5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體涉及ー種5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法。
背景技術(shù)：
氮雜吲哚類(lèi)化合物具有廣泛的生物活性，比如具備過(guò)氧化物酶體増殖物激活受體拮抗劑的作用，其中的5-氯-4-氮雜吲哚是合成此類(lèi)化合物的ー種重要中間體，已有合該化合物的反應(yīng)路線很長(zhǎng)，最終反應(yīng)收率低，造成產(chǎn)物價(jià)格昂貴，不適合エ業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。專(zhuān)利文獻(xiàn)W02009023844公開(kāi)了ー種以4-氮雜吲哚(CAS# 272-49-1)為原料合成5-氯-4-氮雜吲哚的方法，該方法合成收率低(其中有一歩的收率僅29%)，且所使用的原料4-氮雜吲哚價(jià)格昂貴，不利于降低合成成本
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的合成5-氯-4-氮雜吲哚的方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案如下 ー種5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法，它包括如下步驟
(1)將2-氨基-6-甲基吡啶與硝酸作用，發(fā)生硝化反應(yīng)，得到2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶；
(2)將2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶在強(qiáng)酸作用下與亞硝酸鈉反應(yīng)，得到2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶；
(3)以五氯化磷為氯化劑，在三氯氧磷溶劑中，將2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶氯化成2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶；
(4)2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶與N，N- ニ甲基甲酰胺ニ甲基縮醛混合，加熱至80 110°C反應(yīng)得到烯胺中間體；
(5)在氫氣氣氛中，烯胺中間體在催化劑雷尼鎳的催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到5_氯-4-氮雜吲哚。步驟(I)中，在2-氨基-6-甲基吡啶與硝酸發(fā)生硝化反應(yīng)時(shí)，硝化產(chǎn)物為2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶和2-氨基-3-硝基-6-甲基吡唆，為了提高2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶的產(chǎn)率，本發(fā)明優(yōu)選的硝化反應(yīng)條件是在硫酸介質(zhì)中進(jìn)行硝化反應(yīng)，反應(yīng)溫度0 20°C，反應(yīng) 12 16h。2_氨基-5-硝基-6-甲基卩比唳與2_氨基_3_硝基_6_甲基卩比唳的混合廣物以苯、甲苯或ニ甲苯為溶劑，加熱回流，趁熱過(guò)濾分離得到2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶。步驟(2)中，亞硝酸鈉先與強(qiáng)酸反應(yīng)生成亞硝酸，生成的亞硝酸再與2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶發(fā)生重氮化反應(yīng)，得到的重氮中間體迅速與水反應(yīng)，生成穩(wěn)定的2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶。步驟(2)所述強(qiáng)酸為硫酸或鹽酸，優(yōu)選硫酸。由于生成的重氮中間體容易與尚未反應(yīng)的原料發(fā)生偶合反應(yīng)，因此，重氮化反應(yīng)時(shí)保持亞硝酸鈉適度的過(guò)量有利于防止偶合反應(yīng)的發(fā)生，所述亞硝酸鈉與2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶的摩爾用量比控制在(I I. I) :1。由于亞硝酸受熱容易分解，步驟(2)的反應(yīng)在較低的溫度下進(jìn)行是有利的，當(dāng)該步反應(yīng)溫度超過(guò)20°C后，亞硝酸的分解趨勢(shì)將變得明顯，因此，反應(yīng)溫度控制在0 20°C。步驟(3)中，五氯化磷與2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶進(jìn)行氯化反應(yīng)時(shí)的溫度為100 120°C，五氯化磷與2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶的摩爾用量比優(yōu)選(0. 9 I. I):
Io步驟(4)中，先將2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶溶解于ニ甲基甲酰胺，再加入N，N-ニ甲基甲酰胺ニ甲基縮醛(縮寫(xiě)DMFDMA)，有利于2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶與DMF-DMA的均勻反應(yīng)生成烯胺中間體，反應(yīng)一般需要10 15h。
采用過(guò)量的DMFDMA與2_氯_5_硝基_6_甲基吡啶反應(yīng)，提高在2_氯-5-硝基-6-甲基吡啶的甲基位上引入新基團(tuán)成功率，一般將DMFDMA與2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶的摩爾用量比控制在(I. 5 2. 5) :1，優(yōu)選2 :1。雷尼鎳(英文名Raney-Ni)是ー種由帶有多孔結(jié)構(gòu)的鎳鋁合金的細(xì)小晶粒組成的固態(tài)異相催化劑，對(duì)氫氣具有非常強(qiáng)的吸附性，在雷尼鎳的催化下，烯胺中間體的硝基被氫氣還原成氨基，再進(jìn)ー步的發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物5-氯-4-氮雜吲哚，該步反應(yīng)在常溫常壓(20 30°C，Iatm)下即可進(jìn)行，反應(yīng)需要15 20h，雷尼鎳的用量為烯胺中間體質(zhì)量的10 20%。本發(fā)明具體的5-氯-4-氮雜吲哚合成路線如下
權(quán)利要求
1.ー種5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于，它包括如下步驟 (1)將2-氨基-6-甲基吡啶與硝酸作用，發(fā)生硝化反應(yīng)，得到2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶； (2)將2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶在強(qiáng)酸作用下與亞硝酸鈉反應(yīng)，得到2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶； (3)以五氯化磷為氯化劑，在三氯氧磷溶劑中，將2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶氯化成2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶； (4)2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶與N，N- ニ甲基甲酰胺ニ甲基縮醛混合，加熱至80 110°C反應(yīng)得到烯胺中間體； (5)在氫氣氣氛中，烯胺中間體在催化劑雷尼鎳的催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到5_氯-4-氮雜吲哚。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于步驟(I)所述硝化反應(yīng)是在硫酸介質(zhì)中進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于步驟(2)所述的強(qiáng)酸為鹽酸或硫酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于步驟(2)所述亞硝酸鈉與2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶的摩爾用量比為(I I. I) :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于步驟(2)所述反應(yīng)在0 20°C進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于步驟(3)氯化時(shí)的溫度為100 120°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于步驟(4)所述N，N-ニ甲基甲酰胺ニ甲基縮醛與2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶的摩爾用量比為(I. 5 2. 5):Io
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于步驟(5)所述催化劑雷尼鎳的用量為烯胺中間體質(zhì)量的10 20%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法，該方法包括如下步驟將2-氨基-6-甲基吡啶與硝酸作用，發(fā)生硝化反應(yīng)，得到的2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶再在強(qiáng)酸作用下與亞硝酸鈉反應(yīng)，得到2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶；以五氯化磷為氯化劑，在三氯氧磷溶劑中，將2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶氯化成2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶，氯化產(chǎn)物與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛混合，加熱至80～110℃反應(yīng)得到烯胺中間體，在氫氣氣氛中，烯胺中間體在催化劑雷尼鎳的催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到5-氯-4-氮雜吲哚。該合成方法步驟簡(jiǎn)單，成本低，合成收率高，選擇性高，各步所得產(chǎn)物均容易分離，適合于放大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102775404SQ20121021794
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月28日
發(fā)明者史海龍, 張浩波, 徐駿, 賴(lài)文 申請(qǐng)人:江蘇弘和藥物研發(fā)有限公司