專利名稱：一種4-(1-羥基-1,3二氫-苯并[c][1,2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4- (I-羥基-1，3 二氫-苯并[c][l，2]硼酸-6酚)腈基苯的合成工藝技術(shù)改進(jìn)，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
4- (I-羥基_1，3 二氫-苯并[c][l，2]硼酸-6酚)腈基苯是一種白色固體，是一種重要的醫(yī)藥中間原料?，F(xiàn)有4- (I-羥基-1，3 二氫-苯并[c] [I, 2]硼酸-6酚)腈基苯的合成工藝，是采用以4-[3_溴-4 -(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈為原料，與正丁基鋰作用，再與硼酸三甲酯反應(yīng)，然后與鹽酸反應(yīng)關(guān)環(huán)。得到4- (1-羥基_1，3二氫-苯并[(][1，2]硼酸-6酚)腈基苯。然而，上述工藝存在以下兩點(diǎn)不足，其一是反應(yīng)相對生成的雜質(zhì)比較多，其二是與鹽酸反應(yīng)后根本拿不到所要的產(chǎn)物。鑒于此，有必要對現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，以克服其存在·的不足。
發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明在以4-[3_溴-4 _(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈為原料的前提下，嘗試了兩條線路后，最終確定了本專利的工藝線路。第一條嘗試線路是，以4-[3_溴-4 -(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈為原料，與正丁基鋰作用，再與硼酸三甲酯反應(yīng)，然后與鹽酸反應(yīng)關(guān)環(huán)，想得到目標(biāo)產(chǎn)物，未能如愿。第二條嘗試線路是，同樣以4-[3-溴-4 -(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈為原料，與正丁基鋰作用，再與硼酸三甲酯反應(yīng)，控制這里的反應(yīng)時間和溫度，然后淬滅反應(yīng)。進(jìn)行提純后再與鹽酸反應(yīng)，順利得到目標(biāo)產(chǎn)物。采用此工藝，成功的合成了所要的產(chǎn)物并且產(chǎn)率也不是很低。本發(fā)明所述4- (I-羥基-1，3 二氫-苯并[c][l，2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法，是采用改進(jìn)的合成方法進(jìn)行反應(yīng)以4-[3_溴-4 _(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈為原料，與正丁基鋰作用，再與硼酸三甲酯反應(yīng)，控制這里的反應(yīng)時間和溫度，然后淬滅反應(yīng)。進(jìn)行提純后再與鹽酸反應(yīng)，提純后得到目標(biāo)產(chǎn)物4-( I-羥基-1，3 二氫-苯并[c] [I, 2]硼酸-6酚)腈基苯。上述4-(I-羥基-1，3 二氫-苯并[c][l，2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法，其特征在于所述改進(jìn)的合成方法進(jìn)行反應(yīng)，是指與硼酸酯反應(yīng)后淬滅提純再與鹽酸反應(yīng)從而得到目標(biāo)產(chǎn)物4- (I-羥基-1，3 二氫-苯并[c][l，2]硼酸-6酚)腈基苯。上述4-(I-羥基-1，3 二氫-苯并[c][l，2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法，其特征在于所述4- (I-羥基-1，3 二氫-苯并[c] [I, 2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法制得在IOOml的三口瓶中加入4-[3_溴-4 -(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈(I. 92 g)，四氫呋喃(60 ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-68°C.加入正丁基鋰(5 ml)，攪拌10分鐘后升溫至室溫?cái)嚢?0分鐘，降溫至_68°C，加入硼酸三甲酯(2. 06 g)，撤掉干冰降溫，使其自然升溫至室溫?cái)嚢? h。加飽和氯化銨(50ml)，乙酸乙酯萃取。過柱后投關(guān)環(huán)。加四氫呋喃(50 ml),6N鹽酸(6ml),攪拌Ih,萃取過柱后得目標(biāo)化合物4- (1_輕基_1，3 二氫-苯并[c] [1，2]硼酸-6酹)腈基苯(150 mg)。上述以4-[3_溴-4 -(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈，正丁基鋰，硼酸三甲酯和鹽酸等為原 料合成4- (I-羥基-1，3 二氫-苯并[c] [I, 2]硼酸-6酚)腈基苯的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)式如下
(1)4-[3_溴-4 -(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈，正丁基鋰與硼酸三甲酯的反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.4- (I-羥基-1，3 二氫-苯并[c][l，2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法，是采用4-[3_溴-4 -(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈與正丁基鋰，和硼酸三甲酯在四氫呋喃溶液中進(jìn)行低溫反應(yīng)，反應(yīng)完成后，淬滅反應(yīng)，并進(jìn)行提純后再與鹽酸反應(yīng)合環(huán)得到4- (I-羥基-I, 3 二氫-苯并[c] [I, 2]硼酸-6酹)腈基苯。
2.如權(quán)利要求所述得到4-(I-羥基-1，3 二氫-苯并[c] [I, 2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法，其特征在于所述以4_[3_溴-4 -(四氫批喃-2氧甲基)苯氧基]-臆為原料。
3.如權(quán)利要求所述4-(1-羥基-1，3二氫-苯并[c][l，2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法，其特征在于所述采用經(jīng)改進(jìn)后路線，其中優(yōu)化是指以4-[3_溴-4 _(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈為原料，與正丁基鋰作用后再與硼酸三甲酯反應(yīng)生成中間體4-[3-硼酸-4-(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈，在與6N鹽酸反應(yīng)生成最終產(chǎn)物4- (I-羥基-1，3 二氫-苯并[c] [I, 2]硼酸-6酚)腈基苯。
4.如權(quán)利要求所述4-(I-羥基_1，3 二氫-苯并[c][l，2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法，其特征在于所述4- (I-羥基-1，3 二氫-苯并[c] [I, 2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法制得在IOOml的三口瓶中加入4-[3_溴-4 -(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈(1.92 g)，四氫呋喃(60 ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-68°C.加入正丁基鋰(5 ml)，攪拌10分鐘后升溫至室溫?cái)嚢?0分鐘，降溫至_68°C，加入硼酸三甲酯(2. 06 g)，撤掉干冰降溫，使其自然升溫至室溫?cái)嚢? h，加飽和氯化銨(50ml)，乙酸乙酯萃取，過柱后投關(guān)環(huán)，加四氫呋喃(50 ml),6N鹽酸(6ml),攪拌Ih,萃取過柱后得目標(biāo)化合物4- (I-輕基_1，3 二氫-苯并[c][I, 2]硼酸-6 酹)腈基苯(150 mg)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-(1-羥基-1,3二氫-苯并[c][1,2]硼酸-6酚)腈基苯的合成方法，在現(xiàn)有工藝基礎(chǔ)上以4-[3-溴-4-(四氫吡喃-2氧甲基)苯氧基]-腈為原料，嘗試兩條線路的同時優(yōu)化合成線路，得到了合成4-(1-羥基-1,3二氫-苯并[c][1,2]硼酸-6酚)腈基苯的方法。本發(fā)明主要對合成方法進(jìn)行改進(jìn)，修正了反應(yīng)的可行性。提高的4-(1-羥基-1,3二氫-苯并[c][1,2]硼酸-6酚)腈基苯的收率。
文檔編號C07F5/04GK102746329SQ201210223279
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月2日
發(fā)明者丁炬平, 余強(qiáng), 張仁延, 徐余冬 申請人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司