苯并雜環(huán)衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類苯并雜環(huán)衍生物，其具有以下通式（Ⅰ）的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物，其中，A為4-7元飽和或不飽和的含有1-2個雜原子N、S或O的雜環(huán)；n為0-6的整數(shù)；R1為氫、鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R2或R3分別獨(dú)立為氫、鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基。該類化合物可應(yīng)用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物。
【專利說明】苯并雜環(huán)衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種苯并雜環(huán)衍生物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]KCNQ鉀通道為鉀離子通道超家族的重要分支，目前共發(fā)現(xiàn)KCNQf 5五種類型，其基因突變與許多遺傳性疾病有關(guān)(Jentsch, Nature ReviewsNeuroscience, 2000，1, 21-30)。其中，KCNQl (KvLQT)主要分布于心肌，50% 的遺傳性 LQT綜合征與KCNQl突變有關(guān)。KCNQ2-5主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)耳(KCNQ4)和肌肉組織(KCNQ5)。KCNQ2和KCNQ3是構(gòu)成神經(jīng)細(xì)胞M型鉀離子通道的分子基礎(chǔ)，良性家族性新生兒驚厥癥(BFNC)與KCNQ2、KCNQ3基因突變后引起的M電流下調(diào)有關(guān)。KCNQ4高表達(dá)于與聽覺有關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路、神經(jīng)核團(tuán)及內(nèi)耳毛細(xì)胞，遺傳性耳聾癥(DFNA)與KCNQ4基因突變有關(guān)。
[0003]瑞替加濱化學(xué)結(jié)構(gòu)為N-2-氨基-4-(4-氟苯甲基)_氨基甲酸乙酯，對頑固性癲癇的部分性發(fā)作具有顯著效果，于2011年6月被美國FDA批準(zhǔn)上市，作為輔助用藥治療成人癲癇部分性發(fā)作。瑞替加濱對KCNQ鉀通道具有開放作用，能夠有效激活M型鉀電流，降低神經(jīng)元的興奮性，具有廣譜和有效的抗驚厥作用，在遺傳性癲癇和不同的點(diǎn)燃模型中均有效，對最大電驚厥(MES)、由戊四唑(PTZ)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、印防己毒素、紅藻氨酸鹽、青霉素、鉀鹽鎂礬、音原性刺激誘發(fā)的嚙齒類動物的發(fā)作均表現(xiàn)出抗驚厥活性(Luszczki JJ.Pharmacol Rep, 2009，61，197-216)。
[0004]瑞替加濱對神經(jīng)性疼痛的動物模型表現(xiàn)出有益效果(Blackburn-Munro etal, European Journal of Pharmacology, 2003，460，109-116),提不 KCNQ 鉀通道開放劑可用于治療疼痛性疾病。KCNQ2飛鉀通道RNA在三叉神經(jīng)節(jié)、背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)尾狀核的表達(dá)意味著這些通道開放劑可能影響偏頭痛的感覺過程(Goldstein et al, Society forNeuroscience Abstracts, 2003, 53)。體內(nèi)外研究表明,瑞替加濱對焦慮、腦卒中、神經(jīng)變性疾病等也具有潛在的治療效果。
[0005]瑞替加濱的成功上市和體內(nèi)體外的優(yōu)異表現(xiàn)證明KCNQ鉀通道作為藥物靶點(diǎn)具有重要意義。KCNQ鉀通道開放劑成為抗癲癇藥物研究的新方向，同時，由于KCNQ鉀通道生理功能廣泛，其開放劑也具有十分廣闊的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是一類苯并雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的等價物。
[0007]本發(fā)明的另一目的在于提供該類苯并雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的等價物單獨(dú)使用或和其他藥物聯(lián)合使用在治療癲癇或神經(jīng)疼痛中的應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到:
[0009]一類具有以下通式(I )的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物:
[0010]R3
【權(quán)利要求】
1.具有以下通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物，其中 A為5-6元飽和或不飽和的含有1-2個雜原子N或O的雜環(huán)； η為O或I ; R1為氫或鹵素； R2或R3分別獨(dú)立為氫或Cu烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物，其中A選自下述基團(tuán):
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物，其中R1為氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物，其中R2為甲基，R3為甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物，其中化合物選自:
7.一種藥物組合物，其含有藥物有效劑量的如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物，和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物在制備增加哺乳動物特別是人的鉀通道中離子流量藥物方面的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的等價物在制備治療對鉀通道離子流增加敏感的疾病，特別是在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物方面的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病選自癲癇、炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、神經(jīng)變性疾病、焦慮障礙、腦卒中、可卡因?yàn)E用、尼古丁戒斷、酒精戒斷或耳鳴。
【文檔編號】C07D235/18GK103508960SQ201210224545
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月29日
【發(fā)明者】陳煥明, 梁波, 曹文杰, 趙忠強(qiáng), 張貴平, 張鵬, 江兆建 申請人:上海先聲藥物研究有限公司, 江蘇先聲藥物研究有限公司