專利名稱：用作wnt信號調(diào)節(jié)劑的n-(雜)芳基、2-(雜)芳基取代的乙酰胺類的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)Wnt信號通路的組合物和方法。
背景技術：
Wnt基因家族編碼一大類與Intl/Wntl原癌基因和果蠅(Drosophila)wingless (“Wg”)(一種果蜆Wntl同源物)相關的分泌性蛋白(Cadigan等人(1997)Genes& Development 11:3286-3305)。Wnts在許多種組織和器官中表達并在許多發(fā)育進程中起主要作用，所述發(fā)育進程包括果蠅中的分節(jié)；線蟲(C.elegans)中的內(nèi)胚層發(fā)育；和哺乳動物的肢極性(limb polarity)的確立、神經(jīng)管嵴的分化、腎形態(tài)形成、性別決定和腦發(fā)育(Parr,等人(1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4 :523-528)。Wnt 通路在動物發(fā)育中是主要的調(diào)節(jié)器，不管是胚胎形成期間還是在發(fā)育成熟的生物體中(Eastman，等人(1999)Curr Opin Cell Biol 11 :233-240 ;Peifer，等人(2000) Science287 :1606-1609)。Wnt信號通過七跨膜區(qū)受體的Frizzled(“Fz”)家族來傳導(Bhanot等人(1996)Nature 382 :225-230)。Wnt配體與Fzd結合,并因此,活化細胞質(zhì)蛋白質(zhì)Disheveled (在人類和小鼠中的 Dvl-1、2 和 3) (Boutros，等人(1999)Mech Dev 83 :27-37)和磷酸化 LRP5/6。從而產(chǎn)生信號，其阻止猶餘(Armadillo)/ ^ (beta)-聯(lián)蛋白(catenin)的磷酸化和降解,進而導致￠-聯(lián)蛋白的穩(wěn)定(Perrimon(1994)CelI 76:781-784)。這種穩(wěn)定是通過與軸蛋白(Axin)相關聯(lián)的Dvl導致的(Zeng等人(1997)Cell 90 :181-192)，軸蛋白是一種與各種蛋白質(zhì)包括GSK3、APC、CK1和￠-聯(lián)蛋白一起形成￠-聯(lián)蛋白破壞復合體的支架蛋白。無翅型(Wnt)Frizzled蛋白受體通路涉及重要的調(diào)節(jié)基因，該基因載有與原發(fā)癌相關的多態(tài)現(xiàn)象。在下游信號過程中，胞質(zhì)￠-聯(lián)蛋白蓄積、轉移至細胞核中，然后通過與其它轉錄因子復合來增強基因表達(Uthoff等人，Mol Carcinog, 31 :56-62 (2001))。在缺乏fct信號情況下，游離的胞質(zhì)￠-聯(lián)蛋白被摻入到由軸蛋白、腺瘤性結腸息肉病(APC)基因產(chǎn)物和糖原合酶激酶(GSK)-3 0組成的復合體中。通過GSK-3P的軸蛋白、APC和￠-聯(lián)蛋白的連結(Conjunctional)磷酸化表明泛素途徑的和被蛋白酶體降解的
3_ 聯(lián)蛋白 Uthoff 等人，Mol Carcinog, 31 :56-62 (2001) ;Matsuzawa 等人，Mol Cell,7:915-926(2001)。Disheveled(Dvl)是位于frizzled受體的下游和0聯(lián)蛋白上游的fct信號的正性調(diào)節(jié)器。GSK-3磷酸化Wnt通路中的數(shù)種蛋白質(zhì)，并且是P聯(lián)蛋白下游調(diào)節(jié)中的工具?；駻PC中的突變是散發(fā)性和遺傳性結腸直腸腫瘤形成中的引發(fā)事件。APC突變體與腫瘤形成相關，因為該異常蛋白質(zhì)是fct-信號級聯(lián)的組成部分。該蛋白質(zhì)產(chǎn)物含有充當P聯(lián)蛋白的結合和降解位點的數(shù)個功能結構域。出現(xiàn)在P聯(lián)蛋白的氨基端片斷中的突變通常與磷酸化依賴性、泛素介導的降解有關，并因此穩(wěn)定P聯(lián)蛋白。當穩(wěn)定的細胞質(zhì)-聯(lián)蛋白蓄積時，其轉移至核中，與調(diào)節(jié)癌基因例如c-myc的表達的轉錄因子的Tcf/Lef高遷移率組相互作用。已知Wnt/ ￠ -聯(lián)蛋白信號在各種細胞類型中促進細胞存活，Orford等人，JCell Biol，146 :855-868(1999) ；Cox 等人，Genetics,155 :1725-1740(2000) ；Reya 等人，Immunity, 13 :15-24(2000) ;Satoh 等人，Nat Genet，24 :245-250 (2000) ;Shin 等人，Journal of Biological Chemistry, 274 :2780-2785(1999) ；Chen 等人，J Cell Biol,152 :87-96(2001) ;Ioannidis 等人，Nat Immunol, 2 :691-697 (2001)。據(jù)認為 Wnt 信號通路還與腫瘤形成和/或惡化相聯(lián)系(Polakis等人,Genes Dev, 14 :1837-1851 (2000) ；Cox等人，Genetics, 155 :1725-1740(2000) ；Bienz 等人，Cell, 103 :311-320 (2000) ；You 等人，J Cell Biol, 157 :429-440 (2002)) 0 Wnt信號通路的異?；罨c許多與c_Myc的過表達或擴增相關的人類癌癥有關(Polakis等人，Genes Dev, 14 :1837-1851(2000) ；Bienz等人，Cell，103 :311-320(2000) ;Brown 等人，&'east Cancer Res，3 :351-355(2001)；He 等人，Science, 281 :1509-1512(1998) ;Miller 等人，Oncogene，18 :7860-7872 (1999)。此外，c-Myc被鑒定為結直腸癌細胞中的P -聯(lián)蛋白/Tcf的轉錄祀點之一(He等人，Science, 281 :1509-1512(1998) ；de La Coste 等人，Proc Natl Acad Sci USA,95 8847-8851(1998) ;Miller 等人，Oncogene，18 :7860-7872 (1999) ;You 等人，J Cell Biol,157 :429-440(2002))。因此，需要有調(diào)節(jié)Wnt信號通路從而治療、診斷、預防和/或改善Wnt信號相關的病癥的物質(zhì)和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)Wnt信號通路的組合物和方法。在一方面，本發(fā)明提供了式(I)或(2)化合物和其溶劑化物、水合物、n-氧化物衍生物或藥物前體
權利要求
1.式⑴或式⑵的化合物
2.權利要求I的化合物，其中所述化合物是式(3)或式(4)化合物
3.權利要求I或2的化合物，其中Z是苯基、吡啶基、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡唑或1，2，3，6_四氫吡啶，其各自任選被1-2個R6基團取代，且R6如權利要求I中所定義。
4.權利要求3的化合物，其中Z是苯基、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡唑或1，2，3，6_四氫吡啶，其各自任選被1-2個R6基團取代，且R6如權利要求I中所定義。
5.權利要求1-4中任何一項的化合物，其中A1和A2獨立地是嗎啉基、哌嗪基、喹啉基、
6.權利要求1-5中任何一項的化合物，其中環(huán)E是苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任選被R7取代。
7.權利要求1-6中任何一項的化合物，其中R7是H、鹵素、氰基、C^6烷氧基、-S(O)2R10或任選被鹵素取代的Cu烷基。
8.權利要求1-7中任何一項的化合物，其中R1、R2和R3是H。
9.權利要求1-8中任何一項的化合物，其中R4和R6獨立地選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基和-C(O) CH3。
10.權利要求1-9中任何一項的化合物，其中所述化合物選自
11.權利要求I。的化合物，其中所述化合物是義^義
12.化合物，其選自N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-(3-(噠嗪-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶_3_基)乙酰胺；N- (5- (4-乙?；哙?I-基)吡啶-2-基)-2- (3- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(4-(噠嗪-3-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(4-(吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(2'-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-6-基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(2'-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶_4_基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(4_氰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙?；哙?I-基)吡啶-2-基)-2-(4-氰基-3-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)乙酰胺；2_(2'-甲基-2,4'-聯(lián)吡啶-4-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-I-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-2，4'-聯(lián)吡啶_4_基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-I-基)吡啶-2-基)-2-(2-氰基-2'-甲基_3，4'-聯(lián)批P定-5-基)乙酸胺；2-(2-(2' ,3-二甲基-2,4'-聯(lián)批P定-5-基)乙酸氨基)-5-(批嗪-2-基)吡啶I-氧化物；和2'，3—二甲基-5-(2-氧代-2-(5-(吡嗪-2-基)吡啶_2_基氨基)乙基)-2，4'-聯(lián)吡啶I'-氧化物；或其藥學上可接受的鹽。
13.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-12中任何一項的化合物和生理學上可接受的載體。
14.權利要求1-12中任何一項的化合物，其用于治療。
15.權利要求1-12中任何一項的化合物或權利要求13的藥物組合物在制備治療Wnt-介導的病癥的藥物中的用途。
16.權利要求1-12中任何一項的化合物，其用于治療Wnt-介導的病癥的方法。
17.權利要求15的用途或權利要求16的用于治療方法的化合物，其中，所述Wnt-介導的病癥是瘢痕瘤、纖維化、蛋白尿、腎移植排斥、骨關節(jié)炎、帕金森病、黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜病、黃斑變性或與異常的fct信號活性相關的細胞增殖性病癥。
18.權利要求17的用途或用于治療方法的化合物，其中所述病癥是選自下面的與異常的fct信號活性相關的細胞增殖性病癥結腸直腸癌、乳腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食管鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、腦瘤、維爾姆斯瘤、基底細胞癌、黑色素瘤、頭頸癌、宮頸癌和前列腺癌。
19.權利要求1-12中任何一項的化合物或權利要求13的藥物組合物在制備治療通過抑制Wnt信號可治療的病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作WNT信號調(diào)節(jié)劑的N-(雜)芳基、2-(雜)芳基取代的乙酰胺類，尤其涉及式1和2的化合物和采用這些化合物調(diào)節(jié)Wnt信號通路的方法，其中A1、A2、B、Y都代表環(huán)。
文檔編號C07D237/20GK102731379SQ20121022540
公開日2012年10月17日 申請日期2010年3月1日 優(yōu)先權日2009年3月2日
發(fā)明者W·高, 張國寶, 成岱, 潘世風, 韓東 申請人:Irm責任有限公司