甘草酸二乙酯及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種甘草酸二乙酯的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。采用科學(xué)可行的方法以甘草酸單銨鹽為原料經(jīng)過酯化，柱層析，濃縮等步驟，制成了脂溶性好、純度高的甘草酸二乙酯。以本發(fā)明所制備的甘草酸二乙酯為原料，加入藥學(xué)上可接受的輔料，可以進(jìn)一步將本品制成各種適合于臨床應(yīng)用的制劑，用于肝臟疾病的臨床治療。本發(fā)明提供的甘草酸二乙酯及其制備方法的工藝簡單，穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有很強(qiáng)的實用性。
【專利說明】甘草酸二乙酯及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新的化合物甘草酸二乙酯，以及該化合物的制備及藥用用途，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]眾所周知，肝病具有用藥周期較長，難以徹底治愈的特點。隨著人們對這一疾病認(rèn)知度的提高，肝病系列藥物有了快速的發(fā)展，已形成了以化學(xué)藥物、植物提取藥和中成藥三大系列為主的市場結(jié)構(gòu)。其中的肝病輔助用藥正以很快的速度增長，縱觀國內(nèi)醫(yī)藥市場，肝病輔助用藥、治療肝昏迷藥物較多，而且市場用量較大。甘草酸系列產(chǎn)品是其主要品種之一。肝病輔助治療藥物對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及細(xì)胞代謝有著較好的穩(wěn)定作用，能抵抗肝細(xì)胞的壞死，減輕脂肪肝變性，促進(jìn)蛋白合成，抑制丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，通過利膽、解毒、抑制體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和過氧化脂質(zhì)的形成，從而修復(fù)損傷的肝細(xì)胞、保護(hù)肝臟。
[0003]由于甘草酸及其鹽都存在口服生物利用度較低的問題，不能達(dá)到較好的療效，因而制備出溶解性好、生物利用度高、療效確切的甘草酸衍生物，具有很好的現(xiàn)實意義。
[0004]在專利申請?zhí)枮镃N200610040050.8的名為《18A-甘草酸衍生物及其制劑》的發(fā)明專利中，公開了制備18A-甘草酸烷基酯的制備方法，其工藝為:將18α甘草酸溶解于低濃度醇中，在室溫下，緩慢滴加乙酰氯(約0.5~I小時)，加畢繼續(xù)攪拌0.5~I小時，得18 α-甘草酸烷基酯。雖然該專利中也有18 α-甘草酸二乙酯的制備，但其制備工藝路線與本發(fā)明提供的制備方法完全不同，最終產(chǎn)物18 α-甘草酸二乙酯與本發(fā)明中所制備的目標(biāo)產(chǎn)物也不相同。
[0005]本發(fā)明的優(yōu)勢在于從 提高產(chǎn)品生物利用度、擴(kuò)大產(chǎn)品應(yīng)用范圍的角度出發(fā)，利用化學(xué)合成方法，制備出甘草酸二乙酯，用于肝臟疾病的臨床治療。本發(fā)明提供的甘草酸二乙酯具有很好的治療肝臟疾病的作用，可以口服給藥。其制備方法重復(fù)性好，可適用于生產(chǎn)放大，易于推廣，具有很強(qiáng)的實用性。
[0006]在已經(jīng)公開的專利和文獻(xiàn)中，未見相關(guān)甘草酸二乙酯及其制備方法的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供了一種高純度的甘草酸二乙酯。
[0008]本發(fā)明的另一目的在于提供一種甘草酸二乙酯的制備方法。采用化學(xué)合成的方法，利用甘草酸與乙醇的硫酸溶液反應(yīng)，并通過適當(dāng)?shù)姆蛛x純化技術(shù)，提供了一種具有很好治療肝臟疾病的甘草酸二乙酯。本化合物可以加入適量的輔料制成各種劑型，臨床用于肝臟疾病的治療。
[0009]其分子結(jié)構(gòu)如下:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物甘草酸二乙酯的制備方法由以下步驟組成: (1)取甘草酸單銨鹽，加入含一定濃度硫酸的乙醇溶液，加熱攪拌一段時間； (2)向反應(yīng)溶液中加入一定濃度的氫氧化鈉乙醇溶液，使溶液呈中性，濃縮干溶液，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥，硅膠拌樣，蒸干； (3)將拌樣的硅膠上硅膠柱，上柱完成后，用一定比例的乙酸乙酯和甲醇混合液沖洗后，再用甲醇濃度更高的乙酸乙酯和甲醇混合液洗脫，濃縮，得到甘草酸二乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物甘草酸二乙酯，其特征在于可以加入藥學(xué)上可以接受的載體，制備成適合臨床使用的劑型，如片劑、膠囊劑等，臨床用于治療肝臟疾病。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的“含一定量濃度硫酸的乙醇溶液”是指硫酸重量百分比為0.1~3%的乙醇溶液；加熱溫度可以為20~60°C，優(yōu)選50°C ;“加熱攪拌一段時間”是指2.5~4小時，優(yōu)選的反應(yīng)時間為3小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法:其特征在于步驟(2)中“一定濃度的氫氧化鈉乙醇溶液”是指氫氧化鈉重量百分比為2~8%的乙醇溶液，優(yōu)選的氫氧化鈉的濃度為5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法:其特征在于步驟(3)中層析柱中的硅膠為200~300目；一定比例的乙酸乙酯甲醇混合液是指V(乙酸乙酯):V(甲醇)=20: 1，增加甲醇的濃度，用V(乙酸乙酯):V(甲醇)=15: I洗脫甘草酸二乙酯。
【文檔編號】C07H1/00GK103524590SQ201210228701
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月4日
【發(fā)明者】袁繼文, 楊永安, 鐘慧, 易銘, 金顯友, 魏元剛, 黃全書, 季浩 申請人:江蘇天晟藥業(yè)有限公司