專利名稱：一種酒石酸長春瑞濱的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)一步涉及一種抗腫瘤藥物酒石酸長春瑞濱的制備方法。
背景技術(shù)：
酒石酸長春瑞濱是一種新的半合成長春堿類抗癌藥，化學(xué)名為3'，4' -二去氫-4'-去氧-8'-去甲長春堿二酒石酸鹽，又名長春瑞賓雙酒石酸鹽，最先由法國皮爾法伯制藥公司(Pierre Fabre)研制開發(fā)，其注射劑于1989年在 法國首次上市，1993年底從法國引進(jìn)中國。酒石酸長春瑞濱通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管的解聚，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，是抗有絲分裂的細(xì)胞周期特異性藥物，而對神經(jīng)細(xì)胞軸突的微管蛋白合成影響甚少，因此療效較高而神經(jīng)系統(tǒng)副作用少。長春瑞濱游離堿為非水溶性物質(zhì)，關(guān)于酒石酸長春瑞濱的合成方法的現(xiàn)有技術(shù)中對長春瑞濱游離堿與酒石酸成鹽反應(yīng)的描述，如申請公開專利CN101037446A、CN1552716A，以及文獻(xiàn)《酒石酸長春瑞賓的合成》(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.1999. 30(1) :6-8)，成鹽反應(yīng)均是在乙醇或者丙酮等有機(jī)溶劑中進(jìn)行，長春瑞濱游離堿溶解于有機(jī)溶劑中，加入溶解于有機(jī)溶劑的酒石酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)完后需要加入其他有機(jī)溶劑如乙醚析晶并有減壓濃縮的操作，由于長春瑞濱游離堿容易與醇類溶劑形成結(jié)晶性混合物而不易除去，導(dǎo)致采用該類工藝方法所制備的成品酒石酸長春瑞濱根據(jù)中國藥典2010版第二部規(guī)定檢測，結(jié)果表明有機(jī)溶劑殘留不易控制，容易超過限度，使得產(chǎn)品溶劑殘留不合格，同時，中間體長春瑞濱游離堿和成品酒石酸長春瑞濱對溫度和光照敏感，通過加熱減壓濃縮蒸除有機(jī)溶劑，難免產(chǎn)生新的分解雜質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量，且實驗發(fā)現(xiàn)，且由于結(jié)晶的時候容易吸附未能成鹽的游離堿或其他雜質(zhì)，產(chǎn)品雜質(zhì)偏多，溶于水后澄明度較差，需經(jīng)過進(jìn)一步的純化操作才能用于制備酒石酸長春瑞濱藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種酒石酸長春瑞濱的制備方法，該方法以純化水為溶劑，將長春瑞濱和酒石酸成鹽，將反應(yīng)液真空冷凍干燥得到純度99 %以上，單雜小于0. I %，水分小于4%，基本無有機(jī)溶劑殘留的酒石酸長春瑞濱原料藥，該方法操作簡便，避免了使用有機(jī)溶劑和純化步驟，制備得到的酒石酸長春瑞濱質(zhì)量高，適合作為原料藥進(jìn)行酒石酸長春瑞濱注射劑的制備。本發(fā)明提供的一種酒石酸長春瑞濱的制備方法，其特征在于包含以下步驟I)成鹽反應(yīng)將純度> 99%，單雜< 0. I %的長春瑞濱游離堿，與I. 88 2倍于長春瑞濱游離堿摩爾量的酒石酸的純化水溶液在純化水中攪拌，直至反應(yīng)液由渾濁變?yōu)槌吻?，制得酒石酸長春瑞濱水溶液；2)真空冷凍干燥酒石酸長春瑞濱水溶液經(jīng)微孔濾膜過濾后，放入真空冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行干燥。
酒石酸長春瑞濱是一分子的長春瑞濱與兩分子的酒石酸的結(jié)合物，理論上成鹽反應(yīng)時長春瑞濱游離堿和酒石酸的摩爾比應(yīng)為I : 2，但根據(jù)本發(fā)明的方法，為確保加入的酒石酸全部與長春瑞濱成鹽，避免多余的酒石酸殘留于溶液中，因此選擇2倍或稍小于2倍摩爾量于長春瑞濱游離堿的酒石酸使用量，而未能成鹽的少量長春瑞濱游離堿因為不溶于水可通過過濾除去，優(yōu)選酒石酸的摩爾量是長春瑞濱游離堿的2倍。進(jìn)一步優(yōu)化，所述酒石酸為分析純的L-酒石酸；所述步驟I)純化水的總體積為長春瑞濱游離堿質(zhì)量的3 15倍；反應(yīng)溫度為10 30°C，優(yōu)選20 25°C。由于本發(fā)明的方法是將酒石酸長春瑞濱的水溶液進(jìn)行干燥，因此使用的水的量可能會對產(chǎn)品質(zhì)量以及工藝操作產(chǎn)生影響。發(fā)明人根據(jù)凍干機(jī)的性能，和對酒石酸長春瑞濱水溶液進(jìn)行凍干實驗，選擇了如表一所示凍干程序
權(quán)利要求
1.一種酒石酸長春瑞濱的制備方法，其特征在于包含以下步驟 1)成鹽反應(yīng)將純度>99%，單雜< 0. I %的長春瑞濱游離堿，與I. 88 2倍于長春瑞濱游離堿摩爾量的酒石酸的純化水溶液在純化水中攪拌，直至反應(yīng)液由渾濁變?yōu)槌吻澹频镁剖衢L春瑞濱水溶液； 2)真空冷凍干燥酒石酸長春瑞濱水溶液經(jīng)微孔濾膜過濾后，放入真空冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟I)中酒石酸的摩爾量是長春瑞濱游離堿的2倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其特征在于酒石酸為分析純的L-酒石酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟I)純化水的總體積為長春瑞濱游離堿質(zhì)量的3 15倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟I)純化水的總體積為長春瑞濱游離堿質(zhì)量的5 10倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟I)反應(yīng)溫度為10 30°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟I)反應(yīng)溫度為25°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟2)在潔凈度10萬級的潔凈區(qū)進(jìn)行操作。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟2)所述微孔濾膜為孔徑為0.45 y m的水系微孔濾膜。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種酒石酸長春瑞濱的制備方法，該方法以純化水為溶劑，將長春瑞濱和酒石酸成鹽，將反應(yīng)液在潔凈區(qū)真空冷凍干燥得到純度99％以上，單雜小于0.1％，水分含量小于4％，基本無有機(jī)溶劑殘留的酒石酸長春瑞濱原料藥，該方法操作簡便，避免了使用有機(jī)溶劑和純化步驟，制備得到的酒石酸長春瑞濱質(zhì)量高，適合作為原料藥進(jìn)行酒石酸長春瑞濱注射劑的制備。
文檔編號C07C59/255GK102766149SQ201210231948
公開日2012年11月7日 申請日期2012年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月5日
發(fā)明者井緒文, 張廣明, 朱勇, 柏江濤, 王慶秋, 錢建彬 申請人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司