專利名稱：一種制備鹽酸西那卡塞的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及鹽酸西那卡塞的制備方法技術領域。
背景技術：
鹽酸西那卡塞，化學名為N_[ (IR)-I-(I-萘基)乙基]-3-[3_( 二氟甲基)苯基]-I-丙胺鹽酸鹽，是第一個FDA批準的擬鈣劑藥物，已在美國和歐洲上市，臨床上用于治療透析的慢性腎病患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，及降低甲狀旁腺癌癥病人血液中增高的血鈣水平。多項大型隨機雙盲研究證實，本品對慢性腎臟疾病而接受透析的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(SHTP)患者療效確切，并且具有良好的安全性，耐受性和服用方便，生物利用度好等特點?，F(xiàn)有文獻報道的制備鹽酸西那卡塞的方法較多，但都存在各種技術缺陷，
如成本高、危害環(huán)境、大規(guī)模制備產(chǎn)率低等。這些都有待進一步研究與改進，因此開發(fā)一種成本低、收率高、安全環(huán)保的且適合于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸西那卡塞的方法很有必要。目前文獻上報道的鹽酸西那卡塞(結(jié)構(gòu)如(I)所示)的主要合成路線有以下幾條
路線一(1、舊2001/621124481;2、01'邶8 of the Future, 831-836, 27 (9), 2002)
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路線二(3、TO2008/058235A2)
權(quán)利要求
1.一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征是包括以下步驟 Ca)以式(Π)所示的3-(三氟甲基)肉桂酸為原料，在三氯化鉍的催化下，與硼氫化鈉發(fā)生加氫還原反應，得到3- (3-三氟甲基苯基)-丙酸(化合物ΠΙ);
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(a)中，式(E)所示的3-(三氟甲基)肉桂酸在三氯化鉍的催化下，與硼氫化鈉發(fā)生加氫還原反應，還原反應溫度為2(T35°C，反應時間為2(Γ24小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(a)中，式(Π)所示的3-(三氟甲基)肉桂酸與三氯化鉍，以及硼氫化鈉的摩爾配比為1.00 O.4Γ0. 50 3. 32 4. 00。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(b)中，用3- (3-三氟甲基苯基)-丙酸直接與R-I-萘乙胺(化合物V)縮合得到化合物VI,縮合反應溫度為2(T35°C，反應時間為5 8小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(b)中，3- (3-三氟甲基苯基)-丙酸與R-I-萘乙胺的摩爾比為1.00 :0. 75 I. 00。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(b)中，析晶所用溶劑為石油醚。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(c)中，化合物YI在碘的四氫呋喃溶液的存在下，經(jīng)硼氫化鈉還原，然后成鹽酸鹽制得鹽酸西那卡塞，還原反應和成鹽酸鹽反應是連續(xù)進行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(c)中，還原反應的溫度為65°C,反應時間為2 4小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(c)中，化合物YI與硼氫化鈉的摩爾比為I. OO :4. 0(Γ4. 92。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(c)中，成鹽酸鹽反應的溫度為2(T35°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(c)中，成鹽酸鹽反應完全后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=6 10。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種制備鹽酸西那卡塞的方法，其特征在于反應步驟(c)中，用乙酸乙酯對鹽酸西那卡塞進行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)所示的鹽酸西那卡塞的制備方法，包括如下步驟以式(I)所示的3-(三氟甲基)肉桂酸為原料，在三氯化鉍的催化下，與硼氫化鈉發(fā)生還原反應，得到式(III)所示的3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸，所述3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸直接與R-1-萘乙胺(化合物V)經(jīng)縮合反應制得化合物(VI)，化合物(VI)在碘的四氫呋喃溶液的存在下，與硼氫化鈉發(fā)生還原反應，然后成鹽酸鹽制備鹽酸西那卡塞。本發(fā)明與以往技術相比，安全、環(huán)保、操作方便、成本低，所得產(chǎn)品收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的生產(chǎn)實用價值。
文檔編號C07C211/30GK102718662SQ20121024061
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月12日
發(fā)明者杜煥達 申請人:杭州新博思生物醫(yī)藥有限公司