一種制備羅氟司特中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種羅氟司特新的中間體化合物及其制備方法，并提供其在制備羅氟司特中的應用。由其制備的羅氟司特反應條件溫和，未使用鈀碳、一氧化碳等成本高、毒性大的試劑，對反應條件和設備要求低，副產(chǎn)物少，所得產(chǎn)物純度和產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種制備羅氟司特中間體的方法
[0001]
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及一種慢性阻塞性肺病藥物中間體及其制備方法，具體涉及羅氟司特中間體及其制備方法，以及該中間體在制備羅氟司特中的應用。
【背景技術】
[0003]慢性阻塞性肺病(COPD)是一種進行性和威脅生命的肺病，為人類健康“殺手”之一，它使患者呼吸困難，喪失活動能力。據(jù)估計，全世界約有2.1億人患有這種疾病，預計到2020年，COPD將成為全球第三大死亡因素。
[0004]羅氟司特(Roflumilast)，由瑞士 Nycomed公司開發(fā)，于2010年7月獲歐盟批準上市，商品名為Daxas,為第一個選擇性的磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑,可改善肺功能,減少慢性支氣管炎急性發(fā)作率，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療，其化學名為3-環(huán)丙基甲氧基-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)式I化合物:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式IA結(jié)構(gòu):
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式IB結(jié)構(gòu):

4.一種制備權(quán)利要求2所述的式I A化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟:

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟b還加入了芐基三乙基氯化銨、四甲基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨或三甲基環(huán)丙基氯化銨中的一種。
6.一種制備權(quán)利要求2所述的式I A化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟c還加入了芐基三乙基氯化銨、四甲基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨或三甲基環(huán)丙基氯化銨中的一種。
8.一種制備權(quán)利要求3所述的式I B化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟e還加入了芐基三乙基氯化銨、四甲基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨或三甲基環(huán)丙基氯化銨中的一種。
10.一種制備權(quán)利要求3所述的式I B化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟:
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟i還加入了芐基三乙基氯化銨、四甲基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨或三甲基環(huán)丙基氯化銨中的一種。
12.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的制備方法，其特征在于，所述?；噭l選自N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺或N-甲?；鶈徇械囊环N；催化劑Yl選自三氯氧磷、二氯亞砜、氯化鎂、四氯化錫或氯化鋅中的一種。
13.根據(jù)權(quán)利要求8或10所述的制備方法，其特征在于，所述?；噭2選自C2-C6酰氯、C2-C6酰溴或C2-C6酸酐中的一種；催化劑Y2選自三氯化鋁、三氟化硼、四氯化錫或氯化鋅中的一種。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑Y3選自三乙胺或吡啶中的一種。
15.根據(jù)權(quán)利要求4、6、8或10任一項所述的制備方法，其特征在于，所述二氟甲基化試劑選自氟利昂、二氟氯乙酸甲酯、二氟氯乙酸鈉或二氟溴乙酸甲酯中的一種；堿61選自三乙胺、二異丙基乙胺、三叔丁基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種。
16.一種由式I化合物制備羅氟司特的方法，其特征在于，包括如下步驟:
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟j中過氧化物選自過氧化氫、過氧乙酸、三氟過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸或過氧苯甲酸中的一種；堿62選自氫氧化鈉、碳酸鈉或氫氧化鉀中的一種。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟j中式I化合物在酸催化下與過氧化物反應。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于，所述酸選自硼酸、高氯酸或醋酸中的一種。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟k中環(huán)丙甲基化試劑選自溴甲基環(huán)丙烷、氯甲基環(huán)丙烷或甲磺酰氧甲基環(huán)丙烷中的一種；堿63選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、二異丙基乙胺或三乙胺中的一種。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟m中堿G4選自氫氧化鈉、碳酸鈉或氫氧化鉀中的一種。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟η中鹵化物選自氯化亞砜、草酰氯或五氯化磷中的一種；催化劑Υ4選自氫化鈉、乙醇鈉或金屬鈉中的一種。
【文檔編號】C07C69/92GK103539671SQ201210246645
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年7月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月17日
【發(fā)明者】林國良, 劉志東, 韓碩, 耿玉先, 馬躍中 申請人:北京萬生藥業(yè)有限責任公司