一種制備吡喹酮的工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備吡喹酮的工藝，所述工藝包括如下一鍋反應：反應式中的R1和R2均獨立選自C1～C4的烷烴基。本發(fā)明將現(xiàn)有的多步反應并成一鍋反應，中間無需任何分離純化操作，不僅降低了反應過程中的投料比，節(jié)約了原料，降低了成本，而且大大簡化了操作，減少了三廢的處理，只需簡單的后處理就能得到高純度產品，且收率可高達95%以上，對規(guī)?；苽溥拎哂兄匾饬x；利用本發(fā)明工藝技術可實現(xiàn)利用價廉易得的原料、簡單操作、溫和的反應條件、低毒、低危險及低成本合成高純度吡喹酮的目的，符合工業(yè)化生產要求。
【專利說明】一種制備吡喹酮的工藝
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備吡喹酮(Praziquantel)的工藝,屬于藥物合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]吡喹酮(Praziquantel)，又名環(huán)吡異喹酮、8440，為廣譜抗寄生蟲藥物。它抗蠕蟲譜很廣，對日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用。此外，它對并殖吸蟲(肺吸蟲)、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲、孟氏裂頭蝴、姜片蟲、絳蟲等也有殺滅作用。吡喹酮(I)的
化學結構式如下所示:
[0003]
【權利要求】
1.一種制備吡喹酮的工藝，其特征在于，包括如下一鍋反應:
2.根據(jù)權利要求1所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于，所述一鍋反應包括如下操作:將式II化合物和式III化合物及縛酸劑加入有機溶劑A中，在-10~30°C進行縮合反應直到反應完全；不經(jīng)分離直接加入式IV化合物，在5~50°C進行酰胺化反應直到反應完全；不經(jīng)分離直接加入強酸，在5~50°C進行環(huán)合反應；反應結束，加入水，分液，濃縮有機相，得到式V化合物。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于，所述一鍋反應包括如下操作:將式II化合物和式III化合物及縛酸劑加入有機溶劑A中，在-10~30°C進行縮合反應直到反應完全；不經(jīng)分離直接加入式IV化合物，在5~50°C進行酰胺化反應直到反應完全；加入水，分液，濃縮有機相；向濃縮后的殘渣中加入有機溶劑B和強酸，在5~50°C進行環(huán)合反應；反應結束，用水打漿，并用堿溶液中和pH=7~8，過濾，得到式V化合物。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:所述有機溶劑A為二氯甲烷、甲基叔丁基醚，乙醚，四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯或乙腈。
5.根據(jù)權利要求2或3所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:式III化合物與式II化合物的摩爾比為1:1~2:1 ;縛酸劑與式II化合物的摩爾比為1:1~2:1 ;式IV化合物與式II化合物的摩爾比為1:1~2:1 ;強酸與式II化合物的摩爾比為0.2:1~10:1。
6.根據(jù)權利要求3所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:所述有機溶劑B為乙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、或甲基叔丁基醚。
7.根據(jù)權利要求1所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于，還包括如下反應:
8.根據(jù)權利要求7所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:所述有機溶劑C為二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
9.根據(jù)權利要求7所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:所述強酸與有機溶劑C的體積比為0.1:1~6:1。
10.根據(jù)權利要求7所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:環(huán)合反應的溫度為5~50。。。
11.一種制備吡喹酮的工藝，其特征在于，包括如下一鍋反應:
12.根據(jù)權利要求11所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于，所述一鍋反應包括如下操作:將式II化合物和式III化合物及縛酸劑加入有機溶劑D中，在-10~30°C進行縮合反應直到反應完全；不經(jīng)分離直接加入式IV化合物，在5~50°C進行酰胺化反應直到反應完全；不經(jīng)分離直接加入強酸，在5~50°C進行環(huán)合反應；反應結束，加入水，過濾，得到吡喹酮。
13.根據(jù)權利要求11所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于，所述一鍋反應包括如下操作:將式II化合物和式III化合物及縛酸劑加入有機溶劑D中，在-10~30°C進行縮合反應直到反應完全；不經(jīng)分離直接加入式IV化合物，在5~50°C進行酰胺化反應直到反應完全；水洗有機相，干燥，濃縮；將濃縮后的殘渣溶解在有機溶劑E中，再分批加入強酸，在5~50°C進行環(huán)合反應；反應結束，加入水，過濾，得吡喹酮。
14.根據(jù)權利要求12或13所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:所述有機溶劑D為二氯甲烷、甲基叔丁基醚，乙醚、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯或乙腈。
15.根據(jù)權利要求12或13所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:式III化合物與式II化合物的摩爾比為1:1~2:1 ;縛酸劑與式II化合物的摩爾比為1:1~2:1 ;式IV化合物與式II化合物的摩爾比為1:1~2:1，強酸與有機溶劑的體積比為0.1:1~6:1。
16.根據(jù)權利要求13所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:所述有機溶劑E為乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
17.根據(jù)權利要求1或11所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:反應式中的R1和R2均獨立選自甲基或乙基。
18.根據(jù)權利要求1或11所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:所述縛酸劑是無機堿或有機堿。
19.根據(jù)權利要求18所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述有機堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或N-甲基嗎啡啉。
20.根據(jù)權利要求1或7或11所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:所述強酸選自硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟化硼-乙醚、鹽酸或磷酸。
21.根據(jù)權利要求1或11所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于，所述式II化合物的制備是將甘氨酸、堿和環(huán)己甲酰氯在水中直接進行酰胺化反應，反應式如下所示:
22.根據(jù)權利要求21所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:所述的甘氨酸與環(huán)己甲酰氯的摩爾比為1:1~2:1 ;所述堿與環(huán)己甲酰氯的摩爾比為2:1~3.2:1 ;所述酰胺化反應的溫度為-10~35°C ;所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺或N-甲基嗎啡啉。
23.根據(jù)權利要求1或11所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于，所述式IV化合物的制備是將苯乙胺、堿和2-氯乙醛縮二烷基醇直接進行縮合反應，反應式如下所示:


24.根據(jù)權利要求23所述的制備吡喹酮的工藝，其特征在于:苯乙胺與2-氯乙醛縮二烷基醇的摩爾比為1:1~3:1 ;所述堿與2-氯乙醛縮二烷基醇的摩爾比為1:1~2.1:1 ;所述縮合反應的溫度為120~160°C ;所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或N-甲基嗎啡啉。
【文檔編號】C07C217/48GK103570710SQ201210251997
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月20日 優(yōu)先權日:2012年7月20日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 熊毅 申請人:上海迪賽諾化學制藥有限公司