專利名稱：依來曲普坦的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及依來曲普坦的制備方法。
背景技術(shù)：
依來曲普坦(式I所示化合物)是有效的血管選擇性5-HT1B和神經(jīng)元5-HT1D受體激動劑，它由輝瑞公司開發(fā)并已于2002年12月獲得美國FDA批準(zhǔn)，適用于成人有或無先
兆的偏頭痛急性發(fā)作的治療
IC·然而，目前制備依來曲普坦的方法，仍有待改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明g在至少在一定程度上解決上述技術(shù)問題之一或至少提供ー種有用的商業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的ー個(gè)目的在于提出一種能夠有效制備依來曲普坦的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明提出了制備式I所示化合物的方法，
IO根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括I)將式I所示化合物與對ニ碳酸ニ叔丁基甲酯接觸，生成式2所示化合物；2)將式2所示化合物與式3所示化合物進(jìn)行接觸,生成式4所示化合物；3)將式4所示化合物進(jìn)行取代反應(yīng),生成式5所示化合物；4)將式5所示化合物與式6所示化合物接觸,生成式I所示化合物，^ ft H\
Boo2
H
456在本文中所使用的術(shù)語“接觸”應(yīng)做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的方式，例如可以是將兩種反應(yīng)物在適當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行混合。根據(jù)需要，可以在攪拌下，將需要進(jìn)行接觸的反應(yīng)物進(jìn)行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機(jī)械攪拌，即在機(jī)械カ的作用下進(jìn)行攪拌。在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時(shí)也稱為“化合物N”，在本文中N為1-7的任意整數(shù),例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”?！ぴ诒疚闹兴褂玫男g(shù)語“第一”、“第二”等類似描述僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括ー個(gè)或者更多個(gè)該特征。在本發(fā)明的描述中，除非另有說明，“多個(gè)”的含義是兩個(gè)或兩個(gè)以上，除非另有明確的限定。在本文中，所采用的術(shù)語“室溫”是指約15-30攝氏度，例如20-25攝氏度的溫度條件。在本文中所采用的術(shù)語“低溫”是指低于室溫的溫度，例如比室溫低1-10攝氏度。利用根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的方法，能夠有效地制備式I所示化合物，即可以有效地制備依來曲普坦。另外，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的方法，能夠避免使用貴金屬催化劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)也避免使用一些強(qiáng)還原劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法收率高，最終產(chǎn)物純度高，并且可以克服現(xiàn)有方法中的ー種或多種缺點(diǎn)。整條路線操作簡單，適合エ業(yè)化生產(chǎn)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟I)中，將式I所示化合物與對ニ碳酸ニ叔丁基甲酯(Boc2O)進(jìn)行接觸的方式，并不受特別限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，可以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行接觸，例如將式I所示化合物在ニ氯甲烷和三こ胺的混合物中進(jìn)行混合。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，可以常溫下將式I所示化合物與對ニ碳酸ニ叔丁基甲酯進(jìn)行混合，以便實(shí)現(xiàn)式I所示化合物與對ニ碳酸ニ叔丁基甲酯接觸。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，式I所示化合物與對ニ碳酸ニ叔丁基甲酯在存在3- ニ甲氨基吡啶時(shí)進(jìn)行接觸。由此，可以進(jìn)ー步提高制備式2所示化合物的效率，進(jìn)而進(jìn)一步提高制備式I所示化合物(即依來曲普坦)的效率。另外，在生成式2所示化合物之后，還可以對所得到的產(chǎn)物進(jìn)行洗滌至少一次，例如，可以依次分別采用飽和的氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，之后利用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，將式I所示化合物與對ニ碳酸ニ叔丁基甲酯接觸，生成式2所示化合物優(yōu)選地包括稱取20g化合物I于反應(yīng)容器中(例如IOOOmL單ロ瓶)，加入300mL ニ氯甲烷(DCM)和19mL三こ胺(TEA)，攪拌(例如可以進(jìn)行磁力攪拌)。將混合物冰浴冷卻，滴加17. 9gBoc2O,待滴加完畢后，加入0. I當(dāng)量的3-ニ甲氨基吡啶(DMAP)。撤掉冰浴，反應(yīng)在常溫下攪拌約3h。向反應(yīng)液中加入300mL ニ氯甲烷(DCM)，有機(jī)相分別用飽和的氯化銨溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干得化合物2。需要說明的是，在該優(yōu)選實(shí)施例中，所描述的用量是相對的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要進(jìn)行同比例放大，而不會影響反應(yīng)效率。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟2)中，將式2所示化合物與式3所示化合物進(jìn)行接觸的方法并不受特別限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例中，可以通過下列將式2所示化合物與式3所示化合物進(jìn)行接觸首先將式2所示化合物與正丁基鋰混合，然后向所得到的混合物中添加式3所示化合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在進(jìn)行接觸前，可以預(yù)先將式2所示化合物和式3所示化合物的至少之ー溶解于四氫呋喃中。例如，分別將式2所示化合物和式3所示化合物分別溶解在四氫呋喃中，得到各自化合物的四氫呋喃溶液，再將所得到的溶液進(jìn)行混合，以便實(shí)現(xiàn)式2化合物和式3化合物的有效接觸。另外，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，可以講式2所示化合物和式3所示化合物首先在低于室溫的溫度下進(jìn)行接觸，然后在室溫下接觸?！じ鶕?jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，可以首先將式2所示化合物和式3所示化合物在低于室溫的溫度下攪拌30分鐘，然后自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌16小吋。由此，可以進(jìn)ー步提高制備式4所示化合物的效率，進(jìn)而進(jìn)一步提高制備式I所示化合物(即依來曲普坦)的效率。根據(jù)本發(fā)明的具體示例,將式2所示化合物與式3所示化合物進(jìn)行接觸，生成式4所示化合物優(yōu)選地包括稱取5g化合物2于反應(yīng)容器中(例如250mL三ロ瓶)，加入50mL無水四氫呋喃，丙酮干冰浴冷卻，氮?dú)獗Ｗo(hù)下慢慢加入I. 6N正丁基鋰10mL，磁力攪拌15min。稱取化合物3(硫酸こニ酷)2. 05g，溶于20mL四氫呋喃中，通過注射器慢慢滴加到反應(yīng)體系中，低溫?cái)嚢?0min,自然升至室溫，繼續(xù)攪拌16h。反應(yīng)液加入50mL水，9. 5mL濃硫酸，回流16h。反應(yīng)體系用飽和碳酸鈉溶液中和到pH約為9,用200mLこ酸こ酯萃取三次。合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用50mL混合溶劑(石油醚こ酸こ酯=5:1)洗滌10小吋，過濾得2. 6g化合物4。需要說明的是，在該優(yōu)選實(shí)施例中，所描述的用量是相對的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要進(jìn)行同比例放大，而不會影響反應(yīng)效率。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟3)中，取代反應(yīng)的類型并不受特別限制，可以為鹵代反應(yīng)，例如根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，優(yōu)選采用溴代反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，將式4所示化合物進(jìn)行所述溴代反應(yīng)進(jìn)一歩包括將式4所示化合物與氫溴酸溶液混合，并進(jìn)行加熱回流，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，可以進(jìn)行加熱回流16小吋。由此，可以進(jìn)ー步提高生成式5所示化合物的效率。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，將式4所示化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，生成式5所示化合物優(yōu)選地包括稱取2g化合物4于反應(yīng)容器中(例如IOOmL單ロ瓶)，加入30mL 48重量％的HBr溶液，加熱回流16h。冷卻至常溫，用飽和碳酸鈉溶液中和至pH約為9，用こ酸こ酯萃取(3X60mL)。合并有機(jī)相，有機(jī)相用IOOmL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干得2. Ig化合物5。需要說明的是，在該優(yōu)選實(shí)施例中，所描述的用量是相對的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要進(jìn)行同比例放大，而不會影響反應(yīng)效率。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟4)中，將式5所示化合物與式6所示化合物接觸，生成式I所示化合物可以通過將式5所示化合物與醇溶液和式6所示化合物混合，并進(jìn)行加熱回流來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述醇溶液為95%的こ醇溶液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行所述加熱回流，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，進(jìn)行所述加熱回流8小吋。由此，可以進(jìn)ー步提高制備式I所示化合物(即依來曲普坦)的效率。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，將式5所示化合物與式6所示化合物接觸,生成式I所示化合物優(yōu)選地包括稱取Ig化合物5于反應(yīng)容器中(例如IOOmL單ロ瓶)，加入30mL95%こ醇和I. 87gニ水苯亞磺酸鈉，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱回流8h。TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后，旋干，加入50mLこ酸こ酷，飽和碳酸氫鈉洗滌(2X 30mL)，有機(jī)相再用30mL飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾，有機(jī)相旋干得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)物用50mL混合溶劑(石油醚こ酸こ酯=5:1)洗滌10小時(shí)，過濾得515mg依來曲普坦。需要說明的是，在該優(yōu)選實(shí)施例中，所描述的用量是相對的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要進(jìn)行同比例放大，而不會影響反應(yīng)效率。
·
利用根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的方法，能夠有效地制備式I所示化合物，即可以有效地制備依來曲普坦。另外，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法收率高，最終產(chǎn)物純度高，并且可以克服現(xiàn)有方法中的一種或多種缺點(diǎn)。整條路線操作簡單，適合エ業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。
具體實(shí)施例方式下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例，需要說明的是下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。另外，如果沒有明確說明，在下面的實(shí)施例中所采用的所有試劑均為市場上可以購得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，對于沒有列出的反應(yīng)條件，也均為本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得的。一般方法合成路線為
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制備依來曲普坦的方法包括以下步驟步驟I)在第一溫度下，將化合物I (如前所述即為式I所示化合物，下同)與ニ碳酸ニ叔丁基甲酯在溶劑中反應(yīng)得到化合物2 ；步驟2)在第二溫度下，將化合物2與正丁基鋰混合攪拌10-30分鐘后，再與化合物3 (硫酸ニこ酷)混合攪拌30-60分鐘。隨后自然升溫至第三溫度，繼續(xù)攪拌10-20小吋。再向反應(yīng)液中加入濃硫酸，在第四溫度下反應(yīng)10-20小時(shí)后得到化合物4 ；步驟3)在第五溫度下，化合物4與溴代試劑反應(yīng)生成化合物5 ；步驟4)在第六溫度下，將化合物5和化合物6在溶劑中反應(yīng)得到依來曲普坦。實(shí)施例I·稱取20g化合物I于IOOOmL單ロ瓶中，加入300mL DCM和19mL TEA,磁力攪拌?；旌衔锉±鋮s，慢慢滴加17. 9g Boc2O,待滴加完畢后，加入0. I當(dāng)量的DMAP。撤掉冰浴，反應(yīng)在常溫下攪拌約3h。向反應(yīng)液中加入300mLDCM，有機(jī)相分別用飽和的氯化銨溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干得22g淡黃色油狀化合物2，產(chǎn)率:82%. [M+l]+ :393. I, 1H-NMR(CDC13) 8 :8. 03 (br, 1H), 7. 73 (d, J=2. OHz, 1H), 7. 40-7. 33(m, 3H)，3. 11-3. 00 (m, 2H)，2. 50-2. 35 (m, 5H)，2. 27-2. 21 (m, 1H)，I. 88-1. 60 (m, 4H)，I. 60 (s,9H)。實(shí)施例2稱取5g化合物2于250mL三ロ瓶中，加入50mL無水四氫呋喃，丙酮干冰浴冷卻，氮?dú)獗Ｗo(hù)下慢慢加入I. 6N正丁基鋰IOmL,磁力攪拌15min。稱取化合物3 (硫酸こニ酷)
2.05g，溶于20mL四氫呋喃中，通過注射器慢慢滴加到反應(yīng)體系中，低溫?cái)嚢?0min，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌16h。反應(yīng)液加入50mL水，9. 5mL濃硫酸，回流16h。反應(yīng)體系用飽和碳酸鈉溶液中和到pH ^ 9，用200mLこ酸こ酯萃取三次。合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用50mL混合溶劑(石油醚こ酸こ酯=5:1)洗滌 10 小時(shí)，過濾得 2. 6g 化合物 4，產(chǎn)率79%。[M+l]+ :259. 2，IH-NMR (CDC13) 8 :7.33-7.27 (m, 1H)，7. 26-7. 22 (m, 1H)，7. 06 (s, 1H)，6. 96-6. 93 (m, 1H)，3. 76-3. 72 (m, 2H)，3. 22-3. 10(m, 4H)，2. 65-2. 58 (m, 1H)，2. 56-2. 44 (m, 4H)，2. 51-2. 44 (s, 1H)，I. 90-1. 60 (m, 4H)。實(shí)施例3稱取2g化合物4于IOOmL單ロ瓶中，加入30mL48%的HBr溶液，加熱回流16h。冷卻至常溫，用飽和碳酸鈉溶液中和至pH 9,用こ酸こ酯萃取(3X60mL)。合并有機(jī)相,有機(jī)相用IOOmL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干得2. Ig化合物5，產(chǎn)率85%。[M+l]+ :321. I, IH-NMr(CDCI3) 8 7. 34-7. 27 (m, 1H), 7. 26-7. 22 (m, 1H), 7. 05 (s, 1H), 6. 96-6. 93 (m, 1H)，3. 43-3. 37 (m, 2H)，3. 23-3. 09 (m, 4H)，2. 66-2. 58 (m, 1H)，2. 54-2. 44 (m, 4H)，2.51-2. 45 (m, 1H)，I. 90-1. 60 (m, 4H)。實(shí)施例4稱取Ig化合物5于IOOmL單ロ瓶中，加入30mL95%こ醇和I. 87gニ水苯亞磺酸鈉，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱回流8h。TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后，旋干，加入50mLこ酸こ酷，飽和碳酸氫鈉洗滌(2 X 30mL)，有機(jī)相再用30mL飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾，有機(jī)相旋干得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)物用50mL混合溶劑(石油醚こ酸こ酯=5:1)洗滌10小吋，過濾得515mg依來曲普坦，產(chǎn)率72%。[M+l]+ :383. 2，IH-NMR (CDC13) 8 8. 05-7. 98 (m, 2H), 7. 72-7. 60 (m, 3H)，7. 33-7. 27 (m, 1H)，7. 26-7. 24 (m, 1H)，7. 06-7. 03 (m, 1H)，6. 98-6. 93 (m, 1H)，3. 46-3. 42 (m,2H)，3. 19-3. 13 (m, 4H)，2. 66-2. 58 (m, 1H)，2. 56-2. 43 (m, 4H)，2. 31-2. 24 (m, 1H)，I. 90-1. 60(m, 4H)。在本說明書的描述中，參考術(shù)語“ー個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“ー些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少ー個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不一定指的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任何的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型?！?br> 權(quán)利要求
1.一種制備式I所示化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，在步驟I)中，式I所述化合物與對ニ碳酸ニ叔丁基甲酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行接觸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為ニ氯甲烷和三こ胺的混合物， 任選地，式I所述化合物與對ニ碳酸ニ叔丁基甲酯在常溫下接觸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在干，式I所述化合物與對ニ碳酸ニ叔丁基甲酯在存在3- ニ甲氨基吡啶時(shí)進(jìn)行接觸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，將式2所示化合物與式3所示化合物進(jìn)行接觸進(jìn)ー步包括 將式2所示化合物與正丁基鋰混合； 向所得到的混合物中添加式3所示化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在進(jìn)行接觸前，預(yù)先將式2所示化合物和式3所示化合物的至少之ー溶解于四氫呋喃中， 任選地，式2所示化合物和式3所示化合物首先在低于室溫的溫度下進(jìn)行接觸，然后在室溫下接觸， 任選地，首先將式2所示化合物和式3所示化合物在低于室溫的溫度下攪拌30分鐘，然后自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌16小吋。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，在步驟3)中，所述取代反應(yīng)為溴代反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，將式4所示化合物進(jìn)行所述溴代反應(yīng)進(jìn)ー步包括 將式4所示化合物與氫溴酸混合，并進(jìn)行加熱回流， 任選地，進(jìn)行所述加熱回流16小吋。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，在步驟4)中，將式5所示化合物與式6所示化合物接觸進(jìn)ー步包括 將式5所示化合物與醇溶液和式6所示化合物混合，并進(jìn)行加熱回流。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述醇溶液為95%的こ醇溶液， 任選地，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行所述加熱回流， 任選地，進(jìn)行所述加熱回流8小吋。
全文摘要
本發(fā)明提出了一種制備依來曲普坦的方法。該方法包括將式1所示化合物與對甲苯璜酰氯接觸，生成式2所示化合物；將式2所示化合物與式3所示化合物進(jìn)行接觸，生成式4所示化合物；將式4所示化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，生成式5所示化合物；將式5所示化合物與式6所示化合物接觸，生成式I所示化合物。利用該方法，能有效制備依來曲普坦。
文檔編號C07D403/06GK102786514SQ20121026203
公開日2012年11月21日 申請日期2012年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月26日
發(fā)明者樂洋, 周歡, 夏慶豐, 李 杰, 李莉娥, 楊仲文, 沈潔, 王學(xué)海, 王磊, 田華, 許勇, 魏威 申請人:武漢人福醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司