專利名稱：抑制丙肝病毒的稠環(huán)雜環(huán)類化合物、其中間體及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明具體的涉及一種抑制丙肝病毒的稠環(huán)雜環(huán)類化合物及其應用。
背景技術：
丙型肝炎病毒(HCV)是 引起大多數非甲非乙型肝炎主要病原體。丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。由于丙型肝炎病毒的感染人數估計已達3-5%的世界人口，故丙型肝炎病毒感染可被視為一種迫切的人類健康問題。參考WO 89/04669 ；Lavanchy,J. Viral Hepatitis,1999，6，35-47 ；Alter,J. Hepatology,31 (Suppl. I),1999,88-91 ;和 Alberti et al, J. Hepatology,31(Suppl. I),1999,17-24.丙型肝炎病毒是一種黃病毒科(Flaviviridae)正單鏈RNA病毒,其基因組含有大約10000個核苷酸并編碼約3000個氨基酸之聚合蛋白。它包括一個核衣殼蛋白(C)和包膜蛋白(El和E2)，和一些非結構蛋白(NSI, NS2, NS3, NS4a, NS5a和NS5b)。NS3蛋白分解酶具有絲氨酸蛋白酶活性，被認為是病毒復制和感染機制之必需要素[參考Chamberet al，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990，87，8898-8902 ；Rice et al，J.Virol.2000，74(4)2046-51]。因此，HCV NS3絲氨酸蛋白酶已成為治療丙型肝炎病毒感染之最具吸引力之標的靶點。自1999年以來，歐美許多研究所和制藥公司廣泛深入地研發(fā)了各種線型和環(huán)狀的小分子丙型肝炎病毒抑制劑，具有代表性的HCV NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑方面的有關專利及文獻如下W02010033466, W02010075127, US20100003214, US20100022578,US20100029715, US20100041889, W02009134624, W02009010804, US20090269305,W02008057209, W02008057208, W02007015787, W02005037214, W0200218369, W0200009558,W0200009543, W0199964442, W0199907733, W0199907734, W0199950230, W0199846630,W0199817679, US5, 990，276，Dunsdon et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000，10，1571-1579 ；Llinas-Brunet et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000，10，2267-2270 ;and S. LaPlante etal.，Biorg. Med. Chem. Lett. 2000，10，2271-2274。此外，其他HCV NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑，如2007年2月8日公布的Tibotec公司與Medivir公司專利W02007/014920，公開了關于喹啉及異喹啉衍生的N-接合絲氨酸類氨基甲酸酯大環(huán)多肽化合物；Abbott公司專利W02008/074035于2008年6月19日公開了一種特殊環(huán)烷衍生的直鏈多肽化合物；Achillion公司專利W02008/106130 (于2008年9月4日公布)所公開的由特殊哌啶所衍生的直鏈和大環(huán)多肽化合物；2008年5月15日公布的專利W02008/057209 (Merck公司)，則公開了從HCV NS3絲氨酸蛋白酶P2位置上的芳香環(huán)連接而成的大環(huán)多肽化合物；而2007年2月8日公布的Phenomix公司專利W02007/016476所公開的是以特殊硼酸酯接合在HCV NS3絲氨酸蛋白酶P I位置上形成的直鏈多肽類雜環(huán)化合物；Enanta公司專利W02008/134397 (于2008年11月6日公布)所公開的則是用肼基連接于HCV NS3絲氨酸蛋白酶P3位置上所衍生的直鏈多肽化合物；另外，InterMune公司專利US2005/0267018(于2005年12月I日公布)中公開了一種HCV NS3絲氨酸蛋白酶P2位置上的芳香環(huán)與飽和雜環(huán)形成的雙環(huán)稠環(huán)所衍生的大環(huán)多肽化合物。
發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供了一種與現有技術完全不同的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，或其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、藥學上可接受的鹽或它們的混合物，以及其應用。本發(fā)明的稠環(huán)雜環(huán)類化合物可有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治療丙型肝炎病毒(HCV)感染。為解決目前沒有有效藥物抑制治療丙型肝炎病毒的的困境，本發(fā)明人經過大量研發(fā)，設計合成了一類稠環(huán)雜環(huán)類化合物，其為新型的HCV-NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑，可用于有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治療丙型肝炎病毒(HCV)感染。本發(fā)明通過在直鏈多肽類化合物為主的結構上引進不同的新型三環(huán)稠環(huán)官能團取代基，以及優(yōu)化新型直鏈多肽類多環(huán)化合物的結構，提高了直鏈多肽類雜環(huán)化合物抑制丙型肝炎病毒的生物活性，為有效抑制丙型肝炎病毒的直鏈多肽類多環(huán)化合物的進一步優(yōu)化和臨床應用，提供了更多更好的選擇。 因此，本發(fā)明的第一方面提供一種如式Ia或Ib所示的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，或其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、藥學上可接受的鹽或它們的混合物；
權利要求
1.一種如式Ia或Ib所示的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，或其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、藥學上可接受的鹽或它們的混合物；
2.如權利要求I所述的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，或其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、藥學上可接受的鹽或它們的混合物，其特征在于在式Ia或Ib中，n = 0、l 或 2;p = 0、l 或 2;q = 0、l 或 2;r = 0、l、2 或 3; 為單鍵或雙鍵； “Hi二”:為單鍵時，D、E、E1和G各自獨立地為氧、硫、-NRa-、-CRbRc-； Rici為氫、齒素、氧、輕基、臆基、二氟甲基、C「C15燒基、C3-C15環(huán)燒基、C「C15燒氧基X1-C15烷硫基X1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15雜環(huán)基； “=，，為雙鍵時，D、E、E1和G各自獨立地為氮、或-CRb- ；R10為氧或硫； Ra為氫、C「C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15雜環(huán)氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺?；?、C2-C15雜環(huán)氨基磺酰基、C6-C15芳氨基磺?；? Rb和Re獨立地為氫、鹵素、腈基、硝基X1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基X6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15雜環(huán)氧基-羰基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷基氨基、C2-C15雜環(huán)氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15氨基磺酰胺基； r = O時，E不存在，D和E1直接連接； U為羰基、-so-、-SO2-、-P (0) (ORd)-或-B (ORe)-;其中，Rd和Re各自獨立地為氫(H)、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C2-C15雜環(huán)基、C6-C15芳基、C3-C15雜環(huán)芳基； V為羰基或-SO2-；W為氧或硫； X為氧、硫、氮或-NRa-;其中，Ra的定義與上述D、E、E1和G中的Ra相同； Y為氮或CH ； Z為氫、羥基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15環(huán)烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15環(huán)烷基氨基、C2-C15雜環(huán)氨基、C1-C15烷氧基-羰基、C3-C15環(huán)烷氧基-羰基、C1-C15烷基氨基-羰基、C3-C15環(huán)烷基氨基-羰基、C2-C15雜環(huán)氨基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C15雜環(huán)芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15環(huán)烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15環(huán)烷氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C15烷基-脲基、或C1-C15烷基-硫脲基； R1H和R4各自獨立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15雜環(huán)氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基； R5和R6各自獨立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、氨基X1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基X1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15雜環(huán)氨基、C6-C1芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷氧基-羰基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；其中，R5與R6之間可以相互連接成環(huán)狀結構； R7、R8和R9各自獨立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15雜環(huán)基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15雜環(huán)基； Rn、R12和R13各自獨立地為氫、C「C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15雜環(huán)氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-氨基磺?；2-C15雜環(huán)氨基磺?；?、或C6-C15芳氨基磺酰基。
3.如權利要求2所述的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，或其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、藥學上可接受的鹽或它們的混合物，其特征在于在式Ia或Ib中，n = 0、l 或 2;p = 0、l 或 2;q = 0、l 或 2;r = 0、l、2 或 3; 為單鍵或雙鍵； ‘‘=，，為單鍵時，D、E、E1和G各自獨立地為氧、硫、-NRa-、-CRbRc- ；R10為氫、齒素、氧、輕基、臆基、二氟甲基、C1-C8燒基、C3-C8環(huán)燒基X1-C8燒氧基X1-C8燒硫基X1-C8燒氧基-擬基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基X6-C12芳氧基-羰基或C2-C8雜環(huán)基； “=，，為雙鍵時，D、E、E1和G各自獨立地為氮或-CRb- ；R10為氧或硫； Ra為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8雜環(huán)氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8雜環(huán)氨基磺?；?、或C6-C12芳氨基磺?；?；Rb和Re各自獨立地為氫、鹵素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8環(huán)烷基X6-C12芳基、C1-C8烷氧基X1-C8烷硫基X1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8雜環(huán)氧基-羰基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8雜環(huán)氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8雜環(huán)磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8氨基磺酰胺基；r = O時，E不存在，D和E1直接連接； U 為羰基、-S0-、-S02-、-P (O) (ORd)-或-B (ORe)-;其中，Rd 和 Re 各自獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8雜環(huán)基、C6-C12芳基、C3-C12雜環(huán)芳基； V為羰基或-SO2-； W為氧或硫； X為氧、硫、氮或-NRa-;其中，Ra的定義與上述D、E、E1和G中的Ra相同； Y為氮或CH ； Z為氫、羥基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基氨基、C2-C8雜環(huán)氨基、C1-C8烷氧基-羰基、C3-C8環(huán)烷氧基-羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、C3-C8環(huán)烷基氨基-羰基、C2-C8雜環(huán)氨基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12雜環(huán)芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C8烷基-脲基、或C1-C8烷基_硫服基； R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8雜環(huán)氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8雜環(huán)磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基； R5和R6各自獨立地為氫、齒素、羥基、腈基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8雜環(huán)氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基氨基X1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8雜環(huán)磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；其中，R5與R6之間可以相互連接成環(huán)狀結構； R7> R8和R9各自獨立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基X1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8雜環(huán)基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8雜環(huán)基； R11、R12和R13各自獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8雜環(huán)氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺?；2-C8雜環(huán)氨基磺?；⒒駽6-C12芳氨基磺?；?。
4.如權利要求3所述的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，或其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、藥學上可接受的鹽或它們的混合物，其特征在于式Ia或Ib中，n = l;p = l;q=l;r = 0、l 或 2; “二，，在D'E'E1和G所在的雜環(huán)中為單鍵；E和E1各自獨立地為-CH2-, D和G各自獨立地為氧；RW為氫； r = 0時，E不存在，D和E1直接連接； U為羰基； V為羰基； W為氧； X為氧； Y為氮或CH ； Z為羥基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基氨基-羰基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6環(huán)烷基磺酰胺基或C6-C 10芳基磺酰胺基； R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫； R5和R6各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或R5與R6之間相互連接成C1-C6烷基取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基； R7> R8和R9獨立地為氫； Rn為C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基或C6-C12芳基； R12為氫； R13為C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C2-C8雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基中的雜原子為N，雜原子數目為I 2個。
5.如權利要求4所述的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，或其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、藥學上可接受的鹽或它們的混合物，其特征在于所述的Ia為如下任一化合物
6.一種稠環(huán)雜環(huán)類化合物IIa或IIb ；
7.如權利要求6所述的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，其特征在于在式IIa或IIb中， n = 0、l 或 2;p = 0、l 或 2;q = 0、l 或 2;r = 0、l、2 或 3; 為單鍵或雙鍵； “=!，，為單鍵時，D、E、E1和G各自獨立地為氧、硫、-NRa-, -CRbRc-； Rici為氫、齒素、氧、輕基、臆基、二氟甲基、C「C15燒基、C3-C15環(huán)燒基、C「C15燒氧基X1-C15烷硫基X1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)基； 為雙鍵時，D、E、E1和G各自獨立地為氮、或-CRb- ；R10為氧或硫； Ra為氫、C「C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15雜環(huán)氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺?；?、C2-C15雜環(huán)氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺?；?； Rb和Re各自獨立地為氫、鹵素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、c「c15烷氧基、c「c15烷硫基、c「c15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基X6-C15芳氧基-羰基、C2-C15雜環(huán)氧基-羰基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷基-氨基、C2-C15雜環(huán)氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；r = O時，E不存在，D和E1直接連接； V為羰基或-SO2-； W為氧或硫； X為氧、硫、氮或-NRa-;其中，Ra的定義與上述D、E、E1和G中的Ra相同； Y為氮或CH ； Z1為氫、羥基、氨基X1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基X1-C15烷氧基、C3-C15環(huán)烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15環(huán)烷基氨基、C2-C15雜環(huán)氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C15雜環(huán)芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15環(huán)燒氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15燒氨基磺酰胺基、C3-C15環(huán)燒氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C15烷基-脲基、或C1-C15烷基-硫脲基； R1H和R4各自獨立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15雜環(huán)氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基； R7、R8和R9各自獨立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15雜環(huán)基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15雜環(huán)基； Rn、R12和R13各自獨立地為氫、C「C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15雜環(huán)氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15雜環(huán)氨基磺?；?、或C6-C15芳氨基磺?；?。
8.如權利要求7所述的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，其特征在于在式IIa或IIb中， n = 0、l 或 2;p = 0、l 或 2;q = 0、l 或 2;r = 0、l、2 或 3; 為單鍵或雙鍵； “ ，，為單鍵時，D、E、E1和G各自獨立地為氧、硫、-NRa-、或-CRbRc-； R10為氫、齒素、氧、輕基、臆基、二氟甲基、C1-C8燒基、C3-C8環(huán)燒基、C1-C8燒氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8雜環(huán)基； “=:，，為雙鍵時，D、E、E1和G各自獨立地為氮、或-CRb- ；R10為氧或硫； Ra為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8雜環(huán)氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-氨基磺?；?、C2-C8雜環(huán)氨基磺?；⒒駽6-C12芳氨基磺?；?； Rb和Re各自獨立地為氫、鹵素、腈基、硝基X1-C8烷基、C2-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基X1-C8烷硫基X1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基X6-C12芳氧基-羰基、C2-C8雜環(huán)氧基-羰基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8雜環(huán)氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基X1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8雜環(huán)磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基； r = O時，E不存在，D和E1直接連接； V為羰基或-SO2-； W為氧或硫； X為氧、硫、氮或-NRa-;其中，Ra的定義與上述D、E、E1和G中的Ra相同； Y為氮或CH ； Z1為氫、羥基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基氨基、C2-C8雜環(huán)氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12雜環(huán)芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺 基、C3-C8環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基X1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C8烷基-脲基、或C1-C8烷基-硫脲基； R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8雜環(huán)氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8雜環(huán)磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基； R7> R8和R9各自獨立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基X1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8雜環(huán)基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8雜環(huán)基； R11、R12和R13各自獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8雜環(huán)氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺?；2-C8雜環(huán)氨基磺?；?、或C6-C12芳氨基磺?；?br>
9.如權利要求8所述的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，其特征在于式IIa或IIb中， n = l;p = l;q=l;r = 0、l 或 2; “=，，在D'E'E1和G所在的雜環(huán)中為單鍵；E和E1各自獨立地為-CH2-, D和G各自獨立地為氧；RW為氫； r = O時，E不存在，D和E1直接鏈接； V為羰基； W為氧； X為氧； Y為氮或CH ； Z1為羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6環(huán)烷基磺酰胺基或C6-Cltl芳基磺酰胺基； R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫； R7> R8和R9獨立地為氫； Rn為C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基或C6-C12芳基； R12為氫； R13為C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C2-C8雜環(huán)芳基，所述的雜環(huán)芳基中，雜原子為N，雜原子數目為I 2個。
10.如權利要求9所述的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，其特征在于所述的化合物IIa為如下任一化合物
11.如權利要求I 5任一項所述的化合物Ia或lb、其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、藥學上可接受的鹽、或其混合物在制備用于抑制丙型肝炎病毒的藥物中的應用。
12.—種藥物組合物，其特征在于其包含一種或多種權利要求I 5任一項所述的式Ia或Ib化合物、或其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
13.—種藥物組合物，其特征在于其包括一種或多種如式Ia或Ib化合物或其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、或其藥學上可接受的鹽；以及以下所列中的一種或多種(I)免疫調節(jié)劑；(2)丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑，(3)丙型肝炎病毒聚合酶抑制劑，(4)不屬于(2)-(3)的核苷和核苷衍生物，(5)乙型肝炎病毒(HBV)抑制劑，(6)人類免疫缺損病毒(HIV)抑制劑，(7)癌癥藥物，(8)抗發(fā)炎藥物，或(9)不屬于上述(1)-(8)的其他化合物。
14.如權利要求13所述的藥物組合物，其特征在于所述的免疫調節(jié)劑為干擾素或干擾素衍生物。
15.如權利要求14所述的藥物組合物，其特征在于所述的干擾素為聚乙二醇干擾素。
16.如權利要求13所述的藥物組合物，其特征在于所述的HIV抑制劑為利托那韋藥物。
17.如權利要求13所述的藥物組合物，其特征在于所述的乙型肝炎病毒抑制劑為拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩曲他濱、恩替卡韋、替諾福韋酯或克來夫定。
18.如權利要求12或13所述的藥物組合物在制備抑制丙型肝炎病毒中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式Ia或Ib所示的稠環(huán)雜環(huán)類化合物，或其立體異構物、互變異構物、酯化或酰胺化的前體藥物、藥學上可接受的鹽或它們的混合物。本發(fā)明還公開了包含Ia或Ib的藥物組合物，其應用，以及中間體化合物。本發(fā)明的稠環(huán)雜環(huán)類化合物可有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治療丙型肝炎病毒(HCV)感染。
文檔編號C07K5/113GK102807607SQ20121026617
公開日2012年12月5日 申請日期2012年7月18日 優(yōu)先權日2011年7月22日
發(fā)明者詹正云 申請人:愛博新藥研發(fā)(上海)有限公司