專利名稱：作為二肽基酶抑制劑的化合物及其組合物，以及它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更特別涉及作為二肽基肽酶-1V酶(DPP-1V)抑制劑，用于治療或預(yù)防與二肽基肽酶-1V酶有關(guān)的疾病的化合物，例如糖尿病，特別是II型糖尿病。本發(fā)明還涉及此類化合物的組合物，以及它們?cè)陬A(yù)防或治療與二肽基肽酶-1V酶有關(guān)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種血液中的葡糖糖容易堆積過多的疾病，由遺傳因素、免疫功能紊亂等多種致病因素引起，其表現(xiàn)在于在禁食狀態(tài)下或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間服用葡萄糖后，血漿葡萄糖水平升高或高血糖癥。糖尿病大體分為I型糖尿病、11型糖尿病。I型糖尿病是一種自體免疫疾病，又稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，患者幾乎不產(chǎn)生或完全不產(chǎn)生胰島素(該激素調(diào)節(jié)葡萄糖的利用)，因此需要終身使用外來胰島素治療。II型糖尿病是成人發(fā)病型糖尿病，又稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，其具有更強(qiáng)的遺傳性和環(huán)境因素，并呈顯著的異質(zhì)性，與非糖尿病患者相比，患者通常具有相同或更高的血漿胰島素水平；然而，這些患者在主要的胰島素敏感性組織中的胰島素對(duì)葡萄糖和脂類代謝的刺激作用已形成抗性，并且雖然血漿胰島素水平升高，但是仍不足以克服明顯的胰島素抗性。胰島素抗性主要不是由于胰島素受體數(shù)目的減少，而是由于尚未知曉的后胰島素受體結(jié)合缺陷。對(duì)胰島素應(yīng)答的這種抗性導(dǎo)致肌肉內(nèi)對(duì)葡萄糖攝取、氧化和儲(chǔ)存的胰島素激活不足，以及對(duì)脂肪組織中脂解和對(duì)肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的胰島素抑制的不足?，F(xiàn)有的治療II型糖尿病的方法存在著諸多局限性。通過給予磺酰脲類或氯茴苯酸來增加胰島素的血漿水平，其刺激胰腺的β -細(xì)胞以分泌更多的胰島素，和/或當(dāng)磺酰脲類或氯茴苯酸變得無效時(shí)，通過注射胰島素，可以導(dǎo)致胰島素濃度足夠高以刺激非?？挂葝u素的組織。然而，危險(xiǎn)的低水平的血漿葡萄糖可以由給予胰島素或胰島素促泌劑引起，并且更高的血漿胰島素水平可能導(dǎo)致高水平的胰島素抗性。雙胍類能增加胰島素敏感性，從而使高血糖癥在一定程度上得到緩和。然而，所述的兩種雙胍類藥物，苯乙雙胍和二甲雙胍，都可能誘發(fā)乳酸酸中毒和惡心/腹瀉。其中，二甲雙胍比苯乙雙胍副作用低，因此經(jīng)常作為治療II型糖尿病的處方藥。近來，公開了能有效地改善II型糖尿病多種癥狀的一類化合物-格列酮類。在II型糖尿病的幾個(gè)動(dòng)物模型中，這些藥物顯著提高了肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性，從而使高血漿葡萄糖水平得到部分或完全的修正而不出現(xiàn)低血糖。然而，一些格列酮類出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用。。作為藥物的化合物，二肽基肽酶-1V (DPP-1V)抑制劑也在研究之中，它們可以用于治療糖尿病，特別是II型糖尿病。DPP-1V抑制劑在治療II型糖尿病中的用途是基于體內(nèi)DPP-1V很容易滅活胰 高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的事實(shí)。GLP-1和GIP是腸降血糖素，它們?cè)谙氖澄飼r(shí)產(chǎn)生。所述的腸降血糖素刺激胰島素生成。DPP-1V的抑制導(dǎo)致腸降血糖素的滅活下降，這反過來導(dǎo)致腸降血糖素在刺激通過胰腺產(chǎn)生胰島素的效果方面得到提高。因此，DPP-1V的抑制導(dǎo)致血清胰島素水平提高，另外，由于腸降血糖素只有當(dāng)食物消耗時(shí)才產(chǎn)生，因此不期望在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間如兩餐之間DPP-1V抑制提高胰島素水平，其可能導(dǎo)致血糖過低，即低血糖。因此，期望DPP-1V的抑制能增加胰島素而沒有増加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，低血糖是與胰島素促泌劑的使用有關(guān)的ー種危險(xiǎn)副作用。然而，迄今為止，對(duì)DPP-1V抑制劑的研究并不廣泛，特別是對(duì)除糖尿病以外的用途。治療糖尿病以及潛在的其它疾病就需要新的化合物以提供改善的DPP-1V抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防與ニ肽基肽酶IV酶有關(guān)疾病的化合物和包含這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物及組合物在預(yù)防或治療這些與ニ肽基肽酶IV酶有關(guān)的疾病中的用途。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:本發(fā)明一方面提供了一種通式(I)的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中R2為三氟甲基；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中R2選自甲基、こ基、CH2CF3、CF2CF3或CHF2。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中Ar為2，4，5三氟苯基；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中Ar選自苯基、2-氟苯基、3，4- ニ氟苯基、2，5- ニ氟苯基、2-氟_4_(三氟甲基)苯基、4-溴-2, 5- ニ氟苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中R1 為
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中X選自-OH、-OMe, -NH2或-NHMe。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中R1為四氮唑-5-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中Ra選自甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧甲基或環(huán)丙基甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中Rb選自甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧甲基或環(huán)丙基甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中R。選自甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧甲基或環(huán)丙基甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中該化合物選自以下各種化合物:
13.一種藥物組合物，其特征在于:包括權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體和惰性載體。
14.權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體在制備用于抑制ニ肽基肽酶活性的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體在制備用于在哺乳動(dòng)物中治療、控制或預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體在制備用于在哺乳動(dòng)物中治療、控制或預(yù)防高血糖癥的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體在制備用于在哺乳動(dòng)物中治療、控制或預(yù)防(a)肥胖癥；(b)胰島素抗性；(C) 一種或多種脂類疾病的藥物中的用途，所述脂類疾病選自血脂異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL和高LDL ；(d)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥；(e)生長激素缺陷；(f)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答；(g) HIV感染；(h)腸損傷。
18.權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體在制備用于在哺乳動(dòng)物中治療、控制或預(yù)防ー種或多種疾病的藥物中的用途，所述ー種或多種疾病選自嗜中性白血球減少癥、神經(jīng)元疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移、良性前列腺肥大、齒齦炎、高血壓和骨質(zhì)疏松癥、精子活力減少、低葡萄糖耐量；血管再狹窄；過敏性腸綜合征；炎 性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；胰腺炎；腹部肥胖癥；神經(jīng)變性疾??；視網(wǎng)膜病 ’腎病;神經(jīng)病；X綜合癥；卵巣雄激素過多癥。
19.權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體和HMG-CoA還原酶抑制劑在制備用于治療、控制或預(yù)防ー種或多種病癥的藥物中的用途，所述ー種或多種病癥選自高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL水平、聞LDL水平、聞脂血癥、聞甘油ニ酷血癥和血脂異常。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中所述他汀類化合物選自洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀、瑞舒伐他汀鈣、和立伐他汀。
22.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物，或其非對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的載體以及選自以下群組的ー或多種化合物:(a)胰島素敏化劑，選自(i)PPARa激動(dòng)劑、PPAR配體、PPARoc/Y雙重激動(dòng)劑和PPARoc激動(dòng)劑，(ii)雙胍和(iii)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑；(b)胰島素或胰島素模擬物；(C)磺酰脲類或胰島素促泌劑；(d) a-葡糖苷酶抑制劑；(e)胰高血糖素受體激動(dòng)劑；(f) GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動(dòng)劑；(g) GIP、GIP模擬物和GIP受體激動(dòng)劑；(h) PACAP, PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑；(i )降低膽固醇試劑，選自(j) HMG-C oA還原酶抑制劑，(ii)螯合剤，(iii)煙醇，煙酸或其鹽，(iv) PPAR a激動(dòng)劑，(v)PPARo/y雙重激動(dòng)劑，(vi)膽固醇吸收抑制劑，(vii)脂肪酰輔酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和(viii)抗氧化劑；(j)PPARy激動(dòng)劑；(k)抗肥胖化合物；(I)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；及(m)抗炎藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為二肽基酶抑制劑的化合物及其組合物，以及它們的用途，如通式(I)所示，本發(fā)明還提供了這些化合物的非對(duì)映異構(gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或互變異構(gòu)體，及其用途。本發(fā)明為治療各種與二肽基酶相關(guān)的疾病提供了多種化合物及組合物，特別是針對(duì)非胰島素依賴型糖尿病，這些化合物另外還可用于治療高血糖癥、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥、生長激素缺陷等疾病。本發(fā)明的這些化合物及其組合物針對(duì)多種疾病具有較好的療效，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07D487/04GK103087067SQ20121027268
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2012年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月2日
發(fā)明者余強(qiáng), 王彤 申請(qǐng)人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司