專利名稱：一種反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗凝血藥物替卡格雷的中間體的制備方法，具體 地說，涉及一種反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法。
背景技術：
由阿斯利康公司(AstraZeneca)研發(fā)的替卡格雷(Ticagrelor)于2011年7月20日獲FDA批準用于減少急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者血栓事件的發(fā)生。替卡格雷是一種新型的，具有選擇性的抗凝血藥，也是首個可逆的結合型P2Y12腺苷二磷酸受體(ADP)拮抗齊U，能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。替卡格雷的化學結構如下式所示
權利要求
1.一種反式-(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)消旋的氯代苯乙醇(I)與手性有機小分子N-保護脯氨酸，在縮合劑Al和催化劑Cl的作用下，發(fā)生動力學拆分反應，高選擇性得到手性氯代醇(II )，反應式如下；
2.根據權利要求I所述的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟I)中的N-保護脯氨酸選自Boc-R-脯氨酸、Cbz-R-脯氨酸、Bz-R-脯氨酸或Bn-R-脯氨酸；所述的縮合劑Al選自I-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、I-羥基-苯并-三氮唑、二環(huán)己基碳二亞胺或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N, N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯，所述的催化劑Cl選自4- 二甲氨基吡啶，所述的溶劑為非質子性溶劑，所述的N-保護脯氨酸的用量為0. 5-0. 9當量，所述的反應溫度為-20 30°C。
3.根據權利要求2所述的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的非質子性溶劑選自DMF、DMSO、DCM或二氯乙烷，所述的N-保護脯氨酸的用量為o. 7當量，所述的反應溫度為室溫。
4.根據權利要求I所述的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)中堿為氫化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀；所述的溶劑為極性非質子性溶劑，所述的反應溫度為0 100°C。
5.根據權利要求4所述的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的極性非質子性溶劑選自DMF、DMSO或者水；所述的反應溫度為室溫。
6.根據權利要求I所述的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)中，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀；所述的溶劑為水。
7.根據權利要求I所述的反式-(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟4)中，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀；所述的溶劑為水，所述的堿水解溫度為20 100°C，所述的中和所用的強酸為無機酸或有機酸，所述的pH值小于7。
8.根據權利要求7所述的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的堿水解溫度為60°C，所述的無機酸選自硫酸、濃鹽酸或磷酸，所述的有機酸選自甲酸或乙酸，所述的pH值為4。
9.根據權利要求I所述的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟5)中，所述的疊氮化物選自疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化銅或疊氮磷酸二苯酯，所述的堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶；所述的反應溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇或叔丁醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，包括以下步驟1)消旋的氯代苯乙醇(Ⅰ)與N-保護脯氨酸，在縮合劑A1和催化劑C1的作用下，得到手性氯代醇(Ⅱ)；2)手性氯代醇(Ⅱ)在堿性條件下產生環(huán)氧化合物(Ⅲ)；3)環(huán)氧化合物(Ⅲ)與TEPA反應，在堿性條件下生成環(huán)丙基甲酸乙酯(Ⅳ)；4)環(huán)丙基甲酸乙酯(Ⅳ)在堿性條件下脫去酯基，生成環(huán)丙基甲酸(Ⅴ)；5)環(huán)丙基甲酸(Ⅴ)與疊氮化物通過Curtius重排生成目標化合物(3)。本發(fā)明具有如下技術效果1)所用合成工藝路線步驟少，操作簡單,易于工業(yè)化生產；2)所用到動力學拆分法合成手性氯代醇(Ⅱ)，反應條件簡單，易于操作；3)采用TEPA法合成環(huán)丙基甲酸乙酯，產物收率高，順反選擇性好，純度在99%以上。
文檔編號C07C29/74GK102775314SQ20121027443
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月3日 優(yōu)先權日2012年8月3日
發(fā)明者吳鵬程, 唐虹, 王明文 申請人:江蘇富澤藥業(yè)有限公司