專(zhuān)利名稱(chēng)：一種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法。
背景技術(shù)：
全合成手性他汀類(lèi)藥物目前主要有阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣和匹伐他汀鈣，該藥物是一種新型的HMG-CoA還原酶的抑制劑，能夠高效地降低血脂的藥物，由于它具有高效低毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，倍受人們的青睞，因此該藥物前景極其廣闊。它們有著共同的特性，即在側(cè)鏈部分都有兩個(gè)手性中心，比如阿托伐他汀鈣為(3R，5R)，瑞舒伐他汀鈣和匹伐他汀鈣都是為(3R，5S)，這兩個(gè)手性中心的引入，它們通常采用如下方法制備
(1)采用(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯通過(guò)縮合得到含一個(gè)手性中心的二羰物酯為
化合物B，再用鈉硼氫和甲氧基二乙基硼烷在-70 -100°C的低溫下進(jìn)行手性還原得到化
合物C，然后上丙酮叉保護(hù)得到化合物D，其合成路線為
權(quán)利要求
1.一種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，其特征在于包括以下エ藝步驟 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將如式①所示的化合物I溶解在こ醚與こ醇組成的混合液中，并通過(guò)常規(guī)冷凍機(jī)降溫至-30 -15°C，
2.如權(quán)利要求I所述的ー種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟I)中化合物I :こ醚こ醇的投料重量比為1:7 10:2 4。
3.如權(quán)利要求I所述的ー種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟I)中化合物I :こ醚こ醇的投料重量比為1:7. 5 8. 5:2. 5 3. 5。
4.如權(quán)利要求I所述的ー種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟I)中降溫至-25 -20°C。
5.如權(quán)利要求I所述的ー種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟2)中こ醚溶液的加入量與化合物I的重量比為0. 85 I. 1:1。
6.如權(quán)利要求I所述的ー種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟2)中攪拌25 35分鐘。
7.如權(quán)利要求I所述的ー種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟3)中在溫度-25 _20°C下分批加入氰基硼氫化鈉或者鉀硼氫。
8.如權(quán)利要求I所述的ー種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟3)中在2 3小時(shí)內(nèi)加完氰基硼氫化鈉或者鉀硼氫。
9.如權(quán)利要求I所述的ー種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟3)中氰基硼氫化鈉或者鉀硼氫的加入量與化合物I的重量比為0. 3 0. 4: I。
10.如權(quán)利要求I所述的ー種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟3)中保溫4. 5 5. 5小時(shí)。
全文摘要
一種他汀類(lèi)中間體手性還原的方法，屬于藥物有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。其包括以下工藝步驟1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物I溶解在乙醚與乙醇組成的混合液中，并通過(guò)常規(guī)冷凍機(jī)降溫至-30～-15℃，2)在上述物料中加入質(zhì)量濃度為50%的甲氧基二乙基硼烷的乙醚溶液，乙醚溶液的加入量與化合物I的重量比為0.8～1.2:1，攪拌均勻；3)在溫度-30～-15℃下，分3～5批加入氰基硼氫化鈉或者鉀硼氫，并在1～4小時(shí)內(nèi)加完，氰基硼氫化鈉或者鉀硼氫的加入量與化合物I的重量比為0.2～0.5:1，加完后保溫4～6小時(shí)，得到化合物R。本發(fā)明能夠降低反應(yīng)溫度，降低了生產(chǎn)成本，達(dá)到了節(jié)能減排的目的。
文檔編號(hào)C07C253/30GK102766071SQ201210278179
公開(kāi)日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2012年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月7日
發(fā)明者孟校威, 張春娥, 張智岳, 方真榮, 梅光耀 申請(qǐng)人:浙江宏元藥業(yè)有限公司