專利名稱：具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其鹽、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其鹽、制備方法和用途。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)(Gout)是由于長(zhǎng)期高尿酸血癥(Hyperuricemia)導(dǎo)致尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)和軟組織而形成的一組異質(zhì)性、代謝類疾病。正常男性血尿酸為150-380 μ mol/L，女性更年期以前為100-300 μ mol/L，更年期后其值接近男性。37°C時(shí)血清尿酸的飽和濃度約為416 μ mol/L,高于此值即為高尿酸血癥。高尿酸血癥是痛風(fēng)病的生化基礎(chǔ)。痛風(fēng)在普通人群中的發(fā)病率為1%_2%，發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率較高，英國(guó)和德國(guó)的發(fā)病率達(dá)到1.4%。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道痛風(fēng)已經(jīng)成為了世界上僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病(Clin. 2003, 25:1593-1610)。我國(guó)在1980年時(shí)還是痛風(fēng)病很少見的國(guó)家，近年來(lái)隨著人民生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率逐年增加，到2008年我國(guó)痛風(fēng)患病率在一般人群達(dá) I. l%(The Journal of Foot and Ankle Surgery 48 (I) : 70-73.),給社會(huì)帶來(lái)了巨大的壓力和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。嘌呤代謝過程中的黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase, X0)是尿酸生成的關(guān)鍵酶，在嘌呤代謝的最后階段，黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下生成尿酸，因此抑制黃嘌呤氧化酶的活性可以有效的減少尿酸的生成。在高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療中，黃嘌呤氧化酶抑制劑占有非常重要的地位，該類藥物的作用機(jī)理主要是抑制黃嘌呤氧化酶的活性從而可以有效的減少尿酸的生成，從而起到治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的作用。鑒于目前市場(chǎng)上的痛風(fēng)治療藥物種類十分有限，研制高效低毒的抗痛風(fēng)藥物具有
重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其鹽、制備方法和用途。本發(fā)明提供了具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，該類化合物的結(jié)構(gòu)通式如圖I所示，其中R為甲基或乙基或正丙基或異丙基或正丁基或異丁基或仲丁基或異戊基或正己基或正庚基或正辛基或4-甲基芐基。本發(fā)明提供的具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，該類化合物是下述化合物(I) (29)中的任一個(gè)(I) 2- (3-氰基-4-乙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-I)、(2) 2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-2)、
(3) 2-(3-氰基-4-異丙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-3)、(4) 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-I-甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-4)、(5) 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-I-甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-5)、(6) 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-I-甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-6)、
(7) 2-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-I-甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-7)、(8) 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-I-甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-8)、(9) 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-I-甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-9)、(10) 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-I-甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-10)、(11 )2-(3-氰基-4-對(duì)甲基芐氧基)苯基-I-甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-II)、(12) 2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基_1_羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-1)、(13) 2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-2)、(14) 2-(3-氰基-4-異丙氧基)苯基_1_羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-3)、(15) 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-4)、(16) 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-5)、(17) 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-6)、(18) 2-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-7)、(19) 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-8)、(20) 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-9)、(21) 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-10)、(22) 2-(3-氰基-4-甲基芐基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-11)、(23) 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基 _4_ 甲基 _1Η_ 咪唑 _5_ 甲酸(CSL-I-1 )、(24) 2-(3-氰基 _4_ 異丁氧基)苯基 _4_ 甲基-IH-咪唑 _5_ 甲酸(CSL-I-2)、(25) 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基 _4_ 甲基-IH-咪唑 _5_ 甲酸(CSL-I-3)、(26) 2-(3-氰基_4_異戊氧基)苯基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-I-4)、(27) 2-(3-氰基_4_正己氧基)苯基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-I-5)、(28) 2-(3-氰基_4_正庚氧基)苯基 _4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-I-6)、(29) 2-(3-氰基_4_正辛氧基)苯基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-I-7)。本發(fā)明還提供了一種制備所述的具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的中間體，該中間體包括2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯、2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-I-羥基基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯、2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯；其中，所述酯為甲酯或乙酯、或丙酯或叔丁酯或芐酯或?qū)谆S酯。本發(fā)明還提供了一種所述的咪具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，步驟如下I)以4-羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)溴代得到3-溴-4-羥基苯甲醛，與溴代烴進(jìn)行烴化反應(yīng)得到3-溴4-烴氧基苯甲醛，再與氰化亞銅反應(yīng)得到3-氰基-4-烴氧基苯甲醛，然后再與2-(羥基亞胺基)-3-氧代丁酸酯環(huán)和，得到2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-1-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯；2)2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-1_羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸酯經(jīng)水解反應(yīng)，制得通式I所示的系列化合物；3)2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-1_羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸酯用硫酸二甲酯甲基化，制得2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-1-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯，經(jīng)水解反應(yīng)，制得通式II所示的系列化合物；4)2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-1_羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸酯用三甲基鹵硅烷與碘化鹽脫羥基制得2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯，經(jīng)水解反應(yīng)，制得通式III所示的系列化合物。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含有所述的具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，以及其衍生物、類似物、互變異構(gòu)體、多晶型物、可藥用的溶劑合物作為活性成分，以及可藥用的輔料、載體、稀釋劑等。含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以通過常規(guī)方法制備，例如在Remington theScience and Practice of Pharmacy, 19th Ed. , 1995中描述。該組合物可以是常規(guī)的劑型如膠囊、片劑、粉末、溶液、混懸液、糖漿、氣溶膠、或局部給藥形式。它們可以含有適當(dāng)?shù)墓腆w或液體載體，或在適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌介質(zhì)中形成注射溶液或混懸液。該組合物可以含有5-20%、優(yōu)選O. 5-10%重量的活性化合物，余量為可藥用的載體、賦型劑、稀釋劑、溶劑等。典型的組合物含有式I，II，III所示的化合物或其溶劑化物，以及可藥用的賦型齊U，其可以是載體或稀釋劑，或被載體稀釋，或被包裝到載體中，其可以是膠囊、小袋、紙或其它容器的形式。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，其可以用作活性化合物的載體、賦型劑或介質(zhì)。該活性化合物可以以在容器例如小袋中的顆粒狀固體的形式被吸收。一些適合的載體為水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、椰攬油、明膠、乳糖、石膏粉、鹿糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂(magnesium sterate)、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、月旨肪酸甘油單酯和甘油二酯、季成四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。同樣地，載體或稀釋劑可以包括任何本領(lǐng)域已知的緩釋材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其單獨(dú)使用或與蠟混合。制劑中還可以包括潤(rùn)濕劑，乳化劑，混懸劑，防腐劑，甜味劑或增香劑。可以通過本領(lǐng)域己知的方法配制本發(fā)明的制劑，以提供活性成分給藥患者后的快速、持續(xù)或延遲釋放。該藥物組合物可以是無(wú)菌的，并且如果需要可以與輔劑、乳化劑、緩沖劑和(或)著色劑等混合，只要其不與活性化合物反應(yīng)。
可以以任何途徑給藥，只要其有效地將活性藥物傳送到適當(dāng)?shù)幕蛩璧幕钚圆课?，例如口服，鼻腔，?jīng)皮，肺部，或腸胃外給藥，例如直腸、貯庫(kù)、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、眼用溶液或油膏，優(yōu)選通過口服途徑給藥。如果固體載體用于口服給藥，該制劑可以被壓成片劑，或以粉末或小球形式裝入膠囊中，或者制成錠劑或糖錠。如果使用液體載體，該制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊或無(wú)菌注射液，如水性或非水性液體混懸液或溶液。對(duì)于鼻內(nèi)給藥，該制劑可以含有溶解或混懸于液體載體，尤其是水性載體中的式I化合物，作為氣溶膠給藥。該載體可以含有添加劑，包括增溶劑如丙二醇，表面活性劑，吸收促進(jìn)劑如卵磷脂(磷脂酚膽堿)或環(huán)糊精，或防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯類。對(duì)于腸胃外給藥，特別適合的是注射溶液或混懸液，優(yōu)選活性化合物溶劑于多羥基化蓖麻油中的水性溶液。具有滑石和(或)碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖衣丸或膠囊特別適合于口服給藥。優(yōu)選地，片劑、糖衣丸或膠囊的載體包括乳糖、玉米淀粉和(或)馬鈴薯淀粉。當(dāng)可以使用加糖載體時(shí)，可以使用糖漿劑或酗劑。本發(fā)明提供了一種治療和(或)預(yù)防高尿酸血癥和痛風(fēng)病藥物，其包含有所述的具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。


圖I本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)通式圖；圖2本發(fā)明化合物的制備流程圖。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明予以進(jìn)一步的說(shuō)明，但并不因此而限制本發(fā)明。按照如圖I所示流程制備。實(shí)施例1. 3-溴-4-羥基苯甲醛(CSL-I)的制備于2000mL三頸瓶中，加入對(duì)羥基苯甲醛(100g，0. 820mol )，碘(5g，O. 0192mol)和二氯甲烷600mL，-5°C下機(jī)械攪拌IOmin。將溴素(143. 4g，O. 902mol)和二氯甲烷(200mL)混合溶液緩慢滴入上述反應(yīng)液中，滴畢，室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)畢，將上述反應(yīng)液緩慢倒入IOOOmL (16%)亞硫酸氫鈉水溶液中，攪拌30min后，抽濾，水洗，干燥，得粗品120. 0g，產(chǎn)率72. 7%，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例2. 3-溴-4-烷氧基苯甲醛(CSL-2)的制備2. I 3-溴-4-異丁氧基苯甲醛(CSL-2-7)的制備將3-溴-4-輕基苯甲醒(10. Og, O. 05mol),溴代異丁燒(10. 275g, O. 075mol),無(wú)水碳酸鉀(8. 97g, O. 065mol)，碘化鉀(O. 166g, O. OOlmol)，加入 IOOml 單口瓶?jī)?nèi)，50°C氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)畢，抽濾，濾餅用DMF洗2次，減壓旋去約3/4的DMF，殘留物用乙酸乙酯溶解，水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，旋去乙酸乙酯，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。 2. 2 3-溴-4-甲基氧苯甲醛(CSL-2-1)的制備將3-溴-4-輕基苯甲醒(IOg, O. 05mol),無(wú)水碳酸鉀(13. 8g, O. OOmol)和 DMF(40ml)加入IOOml反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，冰浴下滴加硫酸二甲酯(6. 6g, O. 035mol)，滴畢，室溫下攪拌反應(yīng)2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)的完全程度，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入IOOml水中，室溫?cái)嚢?0min，抽濾，得粗品9. 7g，產(chǎn)率90. 6%，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。2. 3 3-漠-4-乙基氧苯甲醒(CSL-2-2)的制備以溴乙烷為原料，制備方法同(CSL-2-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一步。2.4 3-溴-4-正丙氧基苯甲醛(CSL-2-3)的制備以溴代正丙烷為原料，制備方法同(CSL-2-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O2.5 3-溴-4-異丙氧基苯甲醒(CSL_2_4)的制備以溴代異丙烷為原料，制備方法同(CSL-2-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O 2.6 3-溴-4-正丁氧基苯甲醛(CSL-2-5)的制備以溴代正丁烷為原料，制備方法同(CSL-2-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O2. 7 3-溴-4-仲丁氧基苯甲醛(CSL-2-6)的制備以溴代仲丁烷為原料，制備方法同(CSL-2-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O2.8 3-溴-4-異戊氧基苯甲醛(CSL-2-8)的制備以溴代異戊烷為原料，制備方法同(CSL-2-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O2. 9 3-溴-4-正己基苯甲醛(CSL-2-9)的制備以溴代正己烷為原料，制備方法同(CSL-2-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O2. 10 3-溴-4-正庚氧基苯甲醛(CSL-2-10)的制備以溴代正庚烷為原料，制備方法同(CSL-2-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O2. 11 3-溴-4-正辛氧基苯甲醛(CSL-2-11)的制備以溴代正辛烷為原料，制備方法同(CSL-2-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O
2. 12 3-溴-4-對(duì)甲基芐氧基苯甲醛(CSL-2-12)的制備以4-甲基氯芐為原料，制備方法同(CSL-2-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一步。實(shí)施例3. 3-氰基-4-烷氧基苯甲醛(CSL-3)的制備3. I 3-氰基-4-異丁氧基苯甲醛(CSL-3-7)的制備將3-溴-4-異丁氧基苯甲醒(25. 7g, O. Imol),氰化亞銅(9. 9g, O. IImol)和DMF(IOOml)加入250ml反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，150°C氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌反應(yīng)6h，TLC檢測(cè)反應(yīng)的完全程度，反應(yīng)畢，反應(yīng)液放冷至室溫，將二氯甲烷加入 反應(yīng)液內(nèi)，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗2次，取濾液，依次用氨水，水，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，減壓除去二氯甲烷，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一步。3. 2 3-氰基-4-甲基氧苯甲醛(CSL-3-1)的制備以CSL-3-1為原料，制備方法同(CSL-3-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O3.3 3_氛基_4_乙基氧苯甲醒(CSL-3-2)的制備以CSL-3-2為原料，制備方法同(CSL-3-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O3.4 3-氛基-4-正丙氧基苯甲醒(CSL-3-3)的制備以CSL-3-3為原料，制備方法同(CSL_3_7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O3. 5 3-氰基-4-異丙氧基苯甲醛(CSL-3-4)的制備以CSL-3-4為原料，制備方法同(CSL_3_7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O3.6 3-氰基-4-正丁氧基苯甲醛(CSL-3-5)的制備以CSL-3-5為原料，制備方法同(CSL_3_7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O3. 7 3-氰基-4-仲丁氧基苯甲醛(CSL-3-6)的制備以CSL-3-6為原料，制備方法同(CSL_3_7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O3.8 3-氰基-4-異戊氧基苯甲醛(CSL-3-8)的制備以CSL-3-8為原料，制備方法同(CSL-3-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O3.9 3-氰基-4-正己基苯甲醛(CSL-3-9)的制備以CSL-3-9為原料，制備方法同(CSL-3-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O3. 10 3-氰基-4-正庚氧基苯甲醛(CSL-3-10)的制備以CSL-3-10為原料，制備方法同(CSL-3-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O3. 11 3-氰基-4-正辛氧基苯甲醛(CSL-3-11)的制備以CSL-3-11為原料，制備方法同(CSL-3-7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一止/J/ O3.12 3-氰基-4-對(duì)甲基芐氧基苯甲醛(CSL-3-12)的制備以CSL-3-12為原料，制備方法同(CSL_3_7)，所得粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一
止/J/ O實(shí)施例4. 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸乙酯(CSL-4)的制備
4.1 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-7)的制備將3-氰基-4-異丁氧基苯甲醛(8. 8g, O. 0432mol), 2_羥基亞胺_3_氧代丁酸乙酯(8. 3g, O. 0520mol)，醋酸銨(33. 3g, O. 4320mol)和醋酸(176ml)加入 500ml 反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，50 V氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)畢，加反應(yīng)液倒入水中(500ml)，室溫下攪拌30min，抽濾，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體粉末10. 3g,收率69. 4%, mp:147. 4-148. 3°C。MS(ESI) :m/z 344. 4 [M+H]+ ； 1H-MNR (300MHz, DMS0-d6) δ ppm: 12. 12 (s，lH，N0_H)，8. 30d, 1H, J=2. 2Hz, Ar-H)，8. 28 (dd, 1H, J=2. 2&9. 6Hz, Ar-H)，7. 39 (d, 1H, J=9. 6Hz, Ar-H)，4. 29 (q, 2H, J=7. 1Hz, CH2)，4. 00 (t, 2H, J=6. 5Hz, CH2)，2. 38 (s, 3H, CH3)，2. 08 (m, 1-
H,CH)，I. 32 (t, 3H, J=7. IH z, CH3)，I. 02 (d, 6H, J=6. 7Hz, CH3)。4.2 2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-1)的制備以(CSL-3-1)為原料，制備方法同(CSL-4-7)，得白色固體粉末12. 3g，收率
65.8%, mp:173. 2-175. I。。。MS (ESI) :m/z 302. 3 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 32 (d, 1H, J=2. 1Hz,Ar-H), 8. 21 (dd, 1H, J=2. 1&9. OHz, Ar-H)，7. 14 (d, 1H, J=8. IH z, Ar-H)，4. 41 (q, 2H, J=6. 9H z，CH2)，3. 94 (s, 3H, CH3)，2. 19 (s, 3H, CH3)，I. 26 (d, 6H, J=6. 9Hz, CH3)。4.3 2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-2)的制備以(CSL-3-2)為原料，制備方法同(CSL-4-7)得白色固體粉末9.9g，收率55. 0%,mp :153. 5-155. 8。。。MS(ESI) :m/z 316. 3 [M+H] + ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8· 28 ( d, IH，J=2. 1Hz, Ar-H)，8. 23 (dd, 1H, J=2. 4&9. 0Hz, Ar-H)，7. 26 (d, 1H, J=9. 0Hz, Ar-H)，4.26 (q, 2H, J=7. 2Hz, CH2), 4. 21 (q, 2H, J=7. 2Hz, CH2)，2. 29 (s, 3H, CH3)，I. 40 (t, 3H, J-=6. 9Hz, CH3)，I. 28 (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3)。4.4 2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-3)的制備以(CSL-3-3)為原料，制備方法同(CSL-4-7)得白色固體粉末10.8g，收率62. l%,mp :152. 2—154. 1°C。MS (ESI) :m/z 330. 4 [M+H]+ ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 29 (dd, 1H, J=8. 9Hz&2. 1Hz, Ar-H), 8. 26 (s, 1H, Ar-H)，7. 40 (d, 1H, J=9. OHz, Ar-H)，4. 38 (q, 2H, J=7. 2H z, CH2)，4
22 (t, 2H, J=6. 6Hz, CH2)，2. 25 (s, 3H, CH3)，I. 84 (m, 2H, CH2)，I. 35 (t, 3H, J=7. 3Hz, CH3)，I. 03(t, 3H, J=7. IH z, CH3)。
4.5 2-(3-氰基-4-異丙氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-4)的制備以(CSL-3-4)為原料，制備方法同(CSL-4-7)得白色固體粉末12.2g，收率
70.l%,mp:150. 2-151. 9°C。MS (ESI) :m/z 330. 4 [M+H]+ ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 26 (dd, 1H, J=8. 8Hz
&2.1Hz, Ar-H), 8. 23 (d, 1H, J=2. 1Hz, Ar-H)，7. 40 (d, 1H, J=8. 9H z, Ar-H)，4. 88 (m, 1H, CH)，4.35 (q, 2H, J=7. 2Hz, CH2)，2. 42 (s, 3H, CH3)，I. 38 (d, 6H, J=6. 3Hz, CH3)，I. 35 (t, 3H, J=7. 0Hz, C
H3)。 4.6 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-5)的制備以(CSL-3-5)為原料，制備方法同(CSL-4-7)得白色固體粉末12.0g，收率
71.0%,mp:149. 8-150. 5°C。MS(ESI) :m/z344. 4[M+H]+ ； 1H-MNR(300MH z, DMS0-d6) δ ppm: 12. 16 (s，lH，N0_H)，8. 28 (dd, 1H, J=2. 1&8. 7Hz, Ar-H), 8. 26 (d, 1H, J=2. 4Hz, Ar-H)，7. 39 (d, 1H, J=9. 6Hz, Ar-H)，4. 30 (q, 2H, J=7. 2Hz, CH2), 4. 21 (t, 2H, J=6. 3Hz, CH2)，2. 37 (s, 3H, CH3), I. 77 (m, 2H, CH2), I. 48 (m, 2H, CH3)，I. 32 (t, 3H, J=6. 9Hz, CH3)，0. 96 (t, 3H, J=7. 5Hz, CH3)。4. 7 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-6)的制備以(CSL-3-6)為原料，制備方法同(CSL-4-7)得白色固體粉末11.8g，收率
69.8%, mp :159. 8-162. 3°C。MS (ESI) :m/z 344. 4 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 12. 11 (s, 1H, NO-H),8. 28 (s, 1H, Ar-H), 8. 24 (d, 1H, J=9. 1Hz, Ar-H)，7. 41 (d, 1H, J=9. OHz, A-H)，4. 67 (m, 1H, CH)，4. 29 (q, 2H, J=9. IHz，CH2)，2. 38 (s, 3H, CH3), I. 77 (m, 2H, CH2), I. 7(m, 2H, CH3), I. 30 (m, 6H, 2CH3), 0. 96( (t, 3H, J=7. 4Hz, CH3)。4. 82-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸乙酯(CSL-4-8)的制備以(CSL-3-8)為原料，制備方法同(CSL-4-7)得白色固體粉末11.5g，收率
69.7%, mp :148. 8-150. 1°C。MS(ESI) :m/z 358. 4 [M+H] + ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 41 (s, 1H, Ar-H), 8.25 (dd, 1H, J=2. 1&8. 7Hz, Ar-H)，7. 21 (d, 1H, J=9. OHz, Ar-H)，4. 20 (q, 2H, J=6. 9Hz, CH2), 4. 18(t, 2H, J=6. 3Hz, CH2)，2. 24 (s, 3H, CH3)，I. 85 (m, 1H, CH)，I. 68 (q, 2H, J=6. 6Hz, CH2)，I. 27 (t, 3H，J=6. 9Hz, CH3), 0. 98( (d, 6H, J=6. 6Hz, CH3)。4.9 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-9)的制備以(CSL-3-9)為原料，制備方法同(CSL-4-7)得白色固體粉末10.3g，收率
64.l%,mp:109. 3—112. 8°C。MS (ESI) :m/z372. 4[M+H]+ ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 12. 14 (s, 1H, NO-H),8. 29 (s, 1H, Ar-H), 8. 27 (s, 1H, Ar-H)，7. 38 (d, 1H, J=8. 6Hz, A-H)，4. 29 (q, 2H, J=7. 1Hz, CH2)
，4. 20 (t, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，2. 50 (s, 3H, CH3)，I. 77 (m, 2H, CH2)，I. 46 (m, 2H, CH3)，I. 35-1. 29 (m, 7H, CH2&CH3)，0. 87 (t, 3H, J=6. 9H z, CH3)。4. 10 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-10)的制備以(CSL-3-10)為原料，制備方法同(CSL-4-7)得白色固體粉末10. 5g，收率
66.8%, mp :139. 5-142. 2°C。MS (ESI) :m/z 386. 5 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 27 (d, 1H, J=2. OHz,Ar-H), 8. 24 (dd, 1H, J=2. 2&8. 6Hz, Ar-H)，7. 39 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，4. 24 (q, 2H, J=7. 1Hz, CH2)，4. 18 (t, 2H, J=6. 4Hz, C H2)，2. 31 (s, 3H, CH3)，I. 75 (m, 2H, CH)，I. 48-1. 28 (m, 11H, CH2&CH3)，0. 88 (t, 3H, J=6. 7Hz, CH3)。4.11 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-11)的制備以(CSL-3-11)為原料，制備方法同(CSL-4-7)得白色固體粉末11. lg，收率72. l%,mp:143. 2-145. I。。。MS (ESI) :m/z400. 4[M+H]+ !1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm :8. 35 (d, 1H, J=L 8Hz, Ar-H), 8. 19 (dd, 1H, J=2. 1&9. OHz, Ar-H)，7. 39 (d, 1H, J=8. 1Hz, Ar-H)，7. 26 (d, 2H, J=8. 9Hz, Ar-H)，7. 24 (d, 2H, J=8. 4Hz, Ar-H)，5. 24 (s, 2H, CH2)，4. 14 (q, 2H, J=7. 2Hz, CH2)，2. 33 (s, 3H, CH3)2. 20 (s, 3H, CH3)，125 ((t, 3H, J=6. 9Hz, CH3)。4.12 2-(3-氰基-4-對(duì)甲基芐氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-12)的制備以(CSL-3-12)為原料，制備方法同(CSL-4-7)，得白色固體粉末10.9g，收率70. 0%,mp:150. 3-151. 5°C。MS (ESI) :m/z 392. 4 [M+H]+ ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm :8. 27 (dd, 1H, J=2. 1&7
2Hz, Ar-H), 8. 26 (s, 1H, Ar-H), 7. 51 (d, 1H, J=7. 2Hz, Ar-H)，7. 39 (d, 2H, J=8. 1Hz, Ar-H)，7. 24(d, 2H, j=7. 8Hz, Ar-H)，5. 32 (s, 2H, CH2) ,4. 31 (q, 2H, J=7. 2Hz, CH2)，3. 96 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s,3H, CH3)，2. 32 (s, 3H, CH3), L 33( (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3)。實(shí)施例5. 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基_1_羥基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸5. 12-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基_1_羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-6)將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-1_羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(I. 0g，
2.9mmol),氫氧化鈉水液(lmoL, 11. Oml)和四氫呋喃無(wú)水乙醇(I 1)的混合溶劑(IOml)加入25ml反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，50°C下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)的完全程度，反應(yīng)畢，減壓蒸除部分有機(jī)溶劑，然后用5%的稀鹽酸調(diào)溶液pH為I,靜置30min，抽濾，濾餅自然干燥，用甲醇乙酸乙酯(2 :1)混合溶劑重結(jié)晶，得白色固體粉末O. 60g,收率65. 2%,mp:191. 6-192. 2°C。MS(ESI) :m/z 316. 1291 [M+H]+ !1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm:8. 55 (s, IH, Ar-H)，8. 47 (d, 1H, J=8. 8Hz, Ar-H)，7. 46 (d, 1H, J=9. 0Hz, Ar-H)，4. 00 (d, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，2. 51 (s,3H, CH3)，2. 10 (m, 1H, CH)，I. 03 (d, 6H, J=6. 7Hz, CH3)。5. 2 2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-I)的制備以(CSL-4-1)為原料，制備方法同(CSL-HI-6)，得白色固體粉末O. 50g，收率52. 5%, mp :214. 1-214. 5°C。MS(ESI) :m/z 296. 0642 [M+Na] + ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 60 (d, 1H, J=2.OHz, Ar-H)，8. 44 (dd, 1H, J=8. 8Hz and 2. 2Hz, Ar-H)，7. 27 (d, 1H, 8. 9Hz, Ar-H)，3. 88 (s, 3H,CH3)，2. 42 (s, 3H, CH3)。5.3 2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-2)的制備以(CSL-4-3)為原料，制備方法同(CSL-HI-6)，得白色固體粉末O. 60g，收率
62.5%，mp:191. 9-193. (TC 。MS (ESI) :m/z 302. 1135 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 69 (s, 1H, COOH)，8. 54 (s, 1H, Ar-H)，8. 46 (d, 1H, J=8. 7Hz, Ar-H)，7. 45 (d, 1H, J=8. 8Hz, Ar-H)，4. 18 (t, 2H, J=6. 3Hz, CH2)，2. 50 (s, 3H, CH3)，I. 80 (m, 2H, CH2)，I. 03 (t, 3H, J=7. 4Hz, CH3)。5.4 2-(3-氰基-4-異丙氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-3)的制備以(CSL-4-4)為原料，制備方法同(CSL-HI-6)，得白色固體粉末O. 62g，收率
64.6%, mp:190. 8—191. 2°C。MS (ESI) :m/z 302. 1135 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 65 (s, 1H, COOH)，8. 54 (s, 1H, Ar-H)，8. 48 (d, 1H, J=8. 7Hz, Ar-H)，7. 52 (d, 1H, J=8. 8Hz, Ar-H), 4. 91 (m, 1H, CH), 2. 51 (s, 3H, CH3)，I. 37 (d, 6H, J=5. 9Hz, CH3)。5.5 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-4)的制備以(CSL-4-5)為原料，制備方法同(CSL-HI-6)，得白色固體粉末O. 66g，收率68. 7%, mp :193. 7-195. 3°C。MS (ESI) :m/z 316. 1292 [M+H]+ !1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 56 (s, 1H, Ar-H)，8. 49 (d, 1H, J=7. OHz, Ar-H)，7. 45 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，4. 22 (t, 2H, J=6. 2Hz, CH2)，2. 51 (s,3H, CH3)，I. 77 (m, 2H, CH2)，I. 48 (m, 2H, CH2)，0. 97 (t, 3H, J=7. 3Hz, CH3)。5.6 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-5)的制備以(CSL-4-6)為原料，制備方法同(CSL-HI-6)，得白色固體粉末O. 63g，收率
65.6%, mp :190. 9-191.5。。。MS(ESI):m/z316. 1292[M+H]+;1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 55 (s, 1H, Ar-H)，8. 48 (d, 1H, J=8. 8Hz, Ar-H)，7. 52 (d, 1H, J=9. 1Hz, Ar-H)，4. 72 (m, 1H, CH), 2. 51 (s, 3H, CH3)，I.71 (m, 2H, CH2)，I. 33 (d, 3H, J=5. 9Hz, CH3)，0. 97 (t, 3H, J=7. 3Hz, CH3)。5.7 2-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-7)的制備以(CSL-4-8)為原料，制備方法同(CSL-HI-6)，得白色固體粉末O. 62g，收率64. 6%, mp :194. 7—194. 9 °C。MS(ESI) :m/z 330. 1448 [M+H] + ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 54 (s, 1H, Ar-H)
，8. 48 (s, 1H, Ar-H)，7. 50 (s, 1H, Ar-H)，4. 25 (s, 2H, CH2), 2. 51 (s, 3H, CH3), I. 82 (s, 1H, CH2)，
I.70 (s, 2H, CH2)，0. 97 (s, 6H, CH3)。
5.8 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-8)的制備以(CSL-4-9)為原料，制備方法同(CSL-HI-6)，得白色固體粉末O. 72g，收率75. 0%，mp :190. 8-191. 1°C。MS (ESI) :m/z 344. 1605 [M+H] + !1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 53 (s, 1H, Ar-H)，8. 45 (d, 1H, J=8. 7Hz, Ar-H)，7. 45 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H), 4. 21 (t, 2H, J=5. 9Hz, CH2)，2. 50 (s,3H, CH3), I. 78 (m, 2H, CH2), I. 46 (m, 2H, CH2), I. 34 (m, 4H, CH2)，0. 89 (s, 3H, CH3)。5.9 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-9)的制備 以(CSL-4-10)為原料，制備方法同(CSL-HI-6)，得白色固體粉末O. 68g，收率70. 8%, mp :194. 3—194. 9 °C。MS (ESI) :m/z 358. 1761 [M+H]+ !1H-MNR (600MHz, DMS0_d6) δ ppm: 17. 31 (s, 1H, Ar-NOH), 13. 75 (s, 1H, C00H)，8. 55 (s, 1H, Ar-H)，8. 48 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，7. 47 (d, 1H, J=9. IHz，Ar-H)，4. 22 (t, 2H, J=6. 4H z, CH2), 2. 51 (s, 3H, CH3)，I. 78 (m, 2H, CH2)，I. 45 (m, 2H, CH2)，I. 35(m, 2H, CH2)，I. 29 (m, 4H, CH2)，0. 88 (t, 3H, J=6. 6Hz, C H3)。5. 10 2- (3-氰基-4-正辛氧基)苯基_1_羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-HI-10)的制備以(CSL-4-11)為原料，制備方法同(CSL-HI-6)，得白色固體粉末O. 68g，收率
70.8%, mp :186. 5-187. 5 °C。MS (ESI) :m/z372. 1918 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 76 (s, 1H, COOH)，8. 57 (s, 1H, Ar-H), 8. 51 (d, 1H, J=9. 2Hz, Ar-H)，7. 50 (d, 1H, J=9. 1Hz, Ar-H)，4. 23 (t, 2H, J=6
4Hz, CH2)，2. 52 (s, 3H, CH3)，I. 78 (m, 2H, CH2)，I. 44 (m, 2H, CH2)，I. 41-1. 27 (m, 8H, CH2) ,0.86(t, 3H, J=6. 4Hz, CH3)。5.11 2-(3-氰基-4-對(duì)甲基芐氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-Il)的制備以(CSL-4-12)為原料，制備方法同(CSL-HI-6)，得白色固體粉末O. 69g，收率71.9%, mp:199. 2-199. 8°C。MS (ESI) :m/z 364. 1292 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 81 (s, 1H, COOH),8. 58 (s, 1H, Ar-H), 8. 51 (d, 1H, J=8. 9Hz,Ar-H)，7. 60 (d, 1H, J=9. 1Hz, Ar-H)，7. 39 (d, 2H, J=8. OHz, Ar-H)，7. 24 (d, 2H, J=7. 9Hz, Ar-H)，5. 33 (s, 2H, CH2), 2. 51 (s, 3H, CH2)，2. 32 (s, 3H, C
H3)。實(shí)施例6. 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-I-甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸乙酯(CSL-5)的制備6.1 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-I-甲氧基-4-基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-6)的制備將2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸乙酯(I. 5g, 4. 37mmol),無(wú)水碳酸鉀(I. 2g, 8. 74mmol)和DMF(6ml)加入25ml反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加畢,冰浴下滴加硫酸二甲酯，滴畢，室溫下攪拌反應(yīng)I. 5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)的完全程度，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入50ml水中，室溫下攪拌20min，抽濾，乙酸乙酯重結(jié)晶，得灰白色固體I. 45g,產(chǎn)率92. 9%，mp:123. 8—124. 9°C。MS(ESI) :m/z 358. 4 [M+H]+ D6.2 2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-1)的制備以(CSL-4-2)為原料，制備方法同(csl-5-6)，得白色固體I. 33g,產(chǎn)率:84· 7%。mp :145. 1-147. 4。。。MS(ESI) :m/z 330. 4[M+ H]+ ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm:8. 27 (dd, 1Η, J=2. 3Hz&8. 8Hz, Ar-H), 8. 24 (d, 1H, J=L 9Hz, Ar-H)，7. 41 (d, 1H, J=8. 9Hz,Ar-H), 4. 31 (m, 4H, CH2)，3.96 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3)，I. 41 (t, 3H, J=6. 9Hz, CH3)，I. 33 (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3)。6. 3 2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-2)的制備以(CSL-4-3)為原料，制備方法同(CSL-5-6)，得白色固體I. 23g,產(chǎn)率:78· 8%。mp:143. 2-144. 5°C。MS (ESI) :m/z 344.4 [M + H]+ ； 1H-MNR (3OOMHz, DMS0-d6) δ ppm: 8. 27(dd, 1H, J=8. 7Hz&2. 3Hz，Ar-H)，8. 24 (s, 1H, Ar-H)，7. 42 (d, 1H, J=8. 8Hz, Ar-H)，4. 33 (q, 2H,J=7. 2Hz, CH2)，4. 19 (t, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，3. 96 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3)，I. 80 (m, 2H, CH2)
，I. 33 (t, 3H, J=7. 1Hz, CH3)，I. 03 (t, 3H, J=7. 3Hz, CH3)。6.4 2-(3-氰基-4-異丙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-3)的制備以(CSL-4-4)為原料，制備方法同(csl-5-6),得白色固體I. 26g,產(chǎn)率80. 8%,mp:170. 4-172. 8°C。MS(ESI) :m/z 344. 4[M+H]+ ； 1H-MNR(300MH z, DMS0_d6) δ ppm:8. 27 (dd, 1H, J=8. 5Hz&2. 3Hz, Ar-H), 8. 24 (d, 1H, J=2. 3Hz, Ar-H)，7. 45 (d, 1H, J=8. 6H z, Ar-H)，4. 90 (m, 1H, CH)，4
32 (q, 2H, J=7. 1Hz, CH2)，3. 96 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3)，I. 36 (d, 6H, J=5. 9Hz, CH3), I. 31(t, 3H, J=7. IH z, CH3)。6. 52-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基_1_甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸乙酯(CSL-5-4)的制備以(CSL-4-5)為原料，制備方法同(CSL-5-6)，得白色固體I. 35g,產(chǎn)率86. 5%，mp:135. 4-136. 2°C。MS(ESI) :m/z 358. 4[M+H]+ ； 1H-MNR(300MH z, DMS0_d6) δ ppm:8. 26 (dd, 1H, J=8. 8Hz&2. 3Hz, Ar-H), 8. 24 (d, 1H, J=L 9Hz, Ar-H)，7. 42 (d, 1H, J=8. 9H z, Ar-H)，4. 32 (q, 2H, J=7. IHz, CH2)，4. 23 (t, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，3. 96 (s, 3H, CH3)，2. 34 (s, 3H, CH3)，I. 77 (m, 2H, CH2)，I. 48 (m, 2H, CH2)，I. 33 (t, 3H, J=7. 1Hz, CH3)，0. 96 (t, 3H, J=7. 3H z, CH3)。6.6 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-5)的制備以(CSL-4-6)為原料，制備方法同(CSL-5-6)，得白色固體I. 38g,產(chǎn)率88. 5%，mp:122. 9-123. I。。。MS(ESI) :m/z358. 4[M+H]+ ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm:8. 26 (dd, 1H, J=8. 8Hz&
2.1Hz, Ar-H), 8. 24(s, 1H, Ar-H), 7. 51 (d, 1H, J=9. OHz, Ar-H)，4. 69 (m, 1H, CH), 4. . 31 (q, 2H, J=6. 9Hz, CH2)，3. 96 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3)，I. 70 (m, 2H, CH2)，134 (t, 3H, J=6. 9Hz, CH3)，
I.31 (d, 3H, J=6. OHz, CH3)，0. 96 (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3)6. 7 2-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-7)的制備以(CSL-4-8)為原料，制備方法同(CSL-5-6)，得白色固體I. 15g,產(chǎn)率73. 7%，mp:138. 1-139. 6°C。MS(ESI) :m/z 372. 4[M+H]+ ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm:8. 27 (dd, 1H, J=8. 8Hz
&2.OHz, Ar-H), 8. 24 (d, 1H, J=2. 0Hz, Ar-H)，7. 45 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，4. 33 (t, 2H, J=7. IHz，CH2)，4. 26 (t, 2H, J=6. 6Hz, CH2)，3. 96 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3)，I. 82 (m, 1H, CH)，I. 69 (m，2H, CH2)，I. 33 (t, 3H, J=7. 1Hz, CH3)，0. 96 (d, 6H, J=6. 6Hz, CH3)。6.8 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-8)的制備以(CSL-4-9)為原料，制備方法同(CSL-5-6)，得白色固體I. 12g,產(chǎn)率71. 8%,mp :118. 7-120. 6。。。MS (ESI) :m/z 38 6.5 [M + H]+ ； 1H-MNR (300MHz, DMS0-d6) δ ppm: 8. 26(dd, 1H, J=8. 7Hz&2. 3Hz，Ar-H)，8. 24 (d, 1H, J=2. OHz，Ar-H)，7. 42 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，4.32 (q, 2H, J=7. 1Hz, CH2)，4. 22 (t, 2H, J=6. 4Hz, CH3)，3. 96 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3), L 78(m, 2H, CH2)，I. 49-1. 31 (m, 9H, CH2&CH3)，0. 89 (t, 3H, J=6. 8Hz, CH3)。6.9 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-9)的制備以(CSL-4-10)為原料，制備方法同(cCSL-5-6)，得白色固體I. 19g,產(chǎn)率76. 8%，mp:166. 2-166. 6°C。MS (ESI) : m/z400. 5 [M + H] + ; 1H-MNR (30OMHz，DMS0_d6) δ ppm: 8. 26(dd, 1H, J=8. 7Hz&2. 3Hz, Ar-H)，8. 24 (d, 1H, J=2. OHz，Ar-H), 7. 42 (d, 1H, J=8. 8Hz, Ar-H), 4
32 (q, 2H, J=7. 1Hz, CH2)，4. 22 (t, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，3. 96 (s, 3H, CH3)，2. 34 (s, 3H, CH3)，I. 78 (m, 2H, CH2)，I. 48-1. 28 (m, 11H, CH2& CH3)，0. 87 (t, 3H, J=6. 7Hz, CH3).6. 10 2-(3-氰基_4_正辛氧基)苯基_1_甲氧基_4_甲基_1Η_咪唑_5_甲酸乙酯(CSL-5-10)的制備以(CSL-4-11)為原料，制備方法同(CSL-5-6)，得白色固體I. 21g,產(chǎn)率78. 1%，mp:165. 8-167. 3°C。MS(ESI) :m/z 414. 5 [M+H]+ D6.11 2-(3-氰基-4-對(duì)甲基芐氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-11)的制備以(CSL-4-12)為原料，制備方法同(CSL-5-6)，得白色固體I. 10g，產(chǎn)率70. 1%，mp :147. 5-149. 5。。。MS (ESI) : m/z405. 5 [M + H] + !1H-MNR (300MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 27(dd, 1H, J=2. 1&7. 2Hz,Ar-H) , 8. 26 (s, 1H, Ar-H), 7. 51 (d, 1H, J=7. 2Hz,Ar_H)，7. 39 (d, 2H, J=8. 1Hz, Ar-H)，7. 24 (d, 2H, j=7. 8Hz,Ar-H)，5. 32 (s, 2H, CH2), 4. 31 (q, 2H, J=7. 2Hz, CH2)，3. 96(s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3)，2. 32 (s, 3H, CH3), L 33( (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3)
實(shí)施例7. 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基_1_甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸的制備7.1 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-5)的制備將2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-I-甲氧基基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸乙酯(I. Og, 2. 8mmol),氫氧化鈉水液(lmol/L, 7. 0ml)和四氫呋喃:無(wú)水乙醇(I 1)的混合溶劑(IOml)加入25ml反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，50°C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)的完全程度，反應(yīng)畢，減壓蒸除部分有機(jī)溶劑，然后用5%的稀鹽酸調(diào)溶液pH為1，靜置30min，抽濾，濾餅自然干燥，用甲醇乙酸乙酯(I 2)混合溶劑重結(jié)晶，得白色固體粉末O. 64g,收率69. 56%，mp :190. 8-191. 3。。。 MS(ESI) :m/z 330. 1448 [M+H]+ ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 0 (s, 1H, -COOH)，8. 27 (d, 1H, J=2. 2Hz, Ar-H)，8. 24( s, 1H, Ar-H), 7. 41 (d, 1H, J=8. 8Hz, Ar-H), 4. 01 (d, 2H, J=
6.4Hz, CH2)，3. 96 (s, 3H, CH3)，2. 39 (s, 3H, CH3)，2. 10 (m, 1H, CH)，I. 03 (d, 6H, J=6. 7Hz, CH3)。7. 2 2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-I)的制備以(CSL-5-1)為原料，制備方法同(CSL-MI-5)，得白色固體粉末O. 55g，收率60. 4%, mp :195. 4-196. 3°C。MS(ESI) :m/z 302. 1 135 [M+H] + !1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 01(s, 1H, COOH)，8. 26 (dd, 1H, J=2. OHz and 9. OHz, Ar-H)，8. 24 (s, 1H, Ar-H)，7. 40 (d, 1H, J=8.9Hz, Ar-H)，4. 29 (q, 2H, J=7. OH z, CH2)，3. 95 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3), I. 41 (t, 3H, J=6.9H z, CH3)。7.3 2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-2)的制備以(CSL-5-2)為原料，制備方法同(CSL-MI-5)，得白色固體粉末O. 58g，收率
63.0%, mp:193. 1—194. (TC。MS (ESI) :m/z 316. 1292 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 06 (s, 1H, COOH)，8. 28 (d, 1H, J=2. 1Hz, Ar-H)，8. 24 (s, 1H, Ar-H)，7. 41 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，4. 19 (t, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，3. 95 (s, 3H, CH3)，2. 39 (s, 3H, CH3), I. 79 (m, 2H, CH3)，I. 03 (t, 3H, J=7. 3Hz, CH3)
o7.4 2-(3-氰基-4-異丙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-3)的制備以(CSL-5-3)為原料，制備方法同(CSL_MI_5)，得白色固體粉末O. 60g，收率65. 2%, mp :189. 0-189. 3°C。MS (ESI) :m/z 316. 1292 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 06 (s, 1H, Ar-H)，8. 27 (d, 1H, J=2. 2Hz, Ar-H)，8. 24 (s, 1H, Ar-H)，7. 40 (d, 1H, J=9Hz, Ar-H)，4. 86 (m, 1H, CH)，
3.93 (s, 3H, CH3)，2. 39 (s, 3H, CH3)，I. 37 (d, 6H, J=6. OHz, CH3)。7. 52-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基_1_甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-4)的制備以(CSL-5-4)為原料，制備方法同(CSL_MI_5)，得白色固體粉末O. 67g，收率72. 8%, mp:193. 1—194. (TC。MS (ESI) :m/z330. 1448 [M+H]+ ^H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm :8. 28 (s, 1H, Ar-H),8. 24 (s, 1H, Ar-H)，7. 41 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，4. 23 (t, 2H, J=6. 3Hz, CH2)，3. 95 (s, 3H, CH3)，
2.39 (s, 3H, CH3)，I. 78 (m, 2H, CH2)，I. 50 (m, 2H, CH2)，0. 96 (t, 3H, J=7. 3Hz, CH3)。7.6 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-6)的制備以(CSL-5-5)為原料，制備方法同(CSL-MI-5)，得白色固體粉末O. 62g，收率 67.4%, mp:181. 5-182. 3°C。MS (ESI) :m/z 330. 1448 [M+H]+ ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 06 (s, 1H, COOH)，8. 27 (s, 1H,，Ar-H)，8. 24 (s, 1H, Ar-H)，7. 44 (d, 1H, J=8. 8Hz, Ar-H)，4. 69 (m, 1H, CH2)，
3.97 (s, 3H, CH3)，2. 39 (s, 3H, CH3)，I. 33 (d, 3H, J=5. 9Hz, CH3)，0. 97 (t, 3H, J=7. 3Hz, CH3)。
7.72-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-7)的制備以(CSL-5-7)為原料，制備方法同(CSL-MI-5)，得白色固體粉末O. 58g，收率
63.0%, mp:191. 3-191. 9°C。MS (ESI) :m/z 344. 1605 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 06 (s, 1H, COOH)，8. 27 (dd, 1H, J=8. 9Hz and2. 2Hz, Ar-H)，8. 24 (d, 1H, J=2. OHz, Ar-H)，7. 44 (d, 1H, J=8. 9Hz，Ar-H)，4. 25 (t, 3H, J=6. 5H z, CH2)，3. 95 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3)，I. 86 (m, 1H, CH)，I. 70 (m, 2H, CH2)，0. 96 (d, 6H, J=6. 6Hz, CH3)。7. 82-(3-氰基-4-正己氧基)苯基_1_甲氧基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-MI-8)的制備以(CSL-5-8)為原料，制備方法同(CSL_MI_5)，得白色固體粉末O. 60g，收率
64.5%, mp :192. 8—193. 9°C。MS(ESI) :m/z 358. 1761 [M+H] + !1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 02 (s, 1H, COOH)，8. 26 (dd, 1H. J=2. 2Hz and 9. OHz, Ar-H)，8. 23 (d, 1H, J=2. OHz, Ar-H)，7. 41 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，4. 22 (t, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，3. 95 (s, 3H, CH3)，2. 39 (s, 3H, CH3)，I. 78 (m, 2H, CH2)，I. 46 (m, 2H, CH2)，I. 32 (m, 4H, CH2)，0. 89 (t, 3H, J=6. 8Hz, CH3)。7.9 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-9)的制備以(CSL-5-9)為原料，制備方法同(CSL-MI-5)，得白色固體粉末O. 59g，收率
63.4%, mp :193. 9—194. 2°C。MS (ESI) :m/z372. 1918 [M+H]+ ； 1H-MNR (600MHz, DMS0_d6) δ ppm: 13. 05(s, 1H, COOH)，8. 26 (dd, 1H, J=2. 2Hz and 9. OHz, Ar-H)，8. 23 (d, 1H, J=2. 2Hz, Ar-H)，7. 41 (d，1H, J=9. OHz, Ar-H), 4. 21 (t, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，3. 95 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3)，I. 79 (m,2H, CH2)，I. 45 (m, 2H, CH2)，I. 36 (m, 2H, CH2)，I. 28 (m, 4H, CH2)，0. 87 (t, 3H, J=6. 7Hz, CH3)。7. 10 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-10)的制備以(CSL-5-10)為原料，制備方法同(CSL-MI-5)，得白色固體粉末O. 62g，收率
66.7%, mp :188. 6—189. 8 °C。
MS(ESI) :m/z 386. 2074 [M+H] + ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ pp m: 13. 06(s, 1H, COOH)，8. 26 (dd, 1H, J=2. 2Hz and 8. 9Hz, Ar-H)，8. 23 (d, 1H, J=2. OHz, Ar-H)，7. 41 (d，1H, J=8. 9Hz, Ar-H), 4. 21 (t, 3H, J=6. 4Hz, CH2)，3. 95 (s, 3H, CH3)，2. 39 (s, 3H, CH3)，I. 78 (m,2H, CH3)，I. 45-1. 27 (m, I OH, CH3)，0. 86 (t, 3H, J=6. 3Hz, CH3)。7.11 2-(3-氰基-4-對(duì)甲基芐氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-Il)的制備以(CSL-5-11)為原料，制備方法同(CSL-MI-5)，得白色固體粉末O. 54g，收率58. l%，mp :189. 0-190. 1°C。MS (ESI) :m/z 378. 1148 [M+H]+ ； 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 31(s, 1H, Ar-H)，8. 30 (dd, 1H, J=2. 2Hz and 8. 1Hz, Ar-H)，7. 55 (d, 1H, J=9. 8Hz，Ar_H)，7. 40 (d，2H, J=8. OHz, Ar-H)，7. 25 (d, 2H, J=7. 9Hz, Ar-H)，5. 34 (s, 2H, CH2)，3. 98 (s, 3H, CH3)，2. 50 (s,3H, CH3)，2. 32 (s, 3H, CH3)。實(shí)施例8. 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基_4_甲基_1Η_咪唑_5_甲酸乙酯(CSL-6)的制備8. I 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸乙酯(CSL-6-2)的制備將2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸乙酯(2. Og, 5. 824mol),三甲基氯硅烷(2. 5g, 23. 298mmol),碘化鈉(3. 5g, 23. 298mmol)和無(wú)水乙腈(12ml)加入50ml反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)6h，TLC檢測(cè)反應(yīng)的完全程度，反應(yīng)畢，反應(yīng)液放冷至室溫，抽濾，濾餅用甲醇洗2-3次，取濾液減壓濃縮至干，加入20%氫氧化鈉水液(IOml)室溫下攪拌lh，抽濾，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體粉末I. 68g，收率70. 6%，mp :219. 2-220. 9 °C +。MS(ESI) :m/z 328. 4 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm :8. 53 (d, 1Η, J=2. 1Hz,Ar-H), 8. 43 (dd, 1H, J=2. 2&8. 9Hz,Ar-H)，7. 48 (d, 1H, J=9. OHz, Ar-H)，4. 35 (q, 2H, J=7. 1Hz, CH2)，4. 03 (d, 2H, J=6. 5Hz, CH2)，2. 56 (s, 3H, CH3)，2. 10 (m, 1H, CH)，I. 34 (t, 3H, J=7. 1Hz, CH3)
，I. 02 (d, 6H, J=6. 7Hz, CH3)。8. 2 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-6-1)的制備以(CSL-4-5)為原料，制備方法同(CSL-6-2)，得白色固體粉末I. 72g，收率72. 3%, 198. 7-200. 6。。。MS (ESI) :m/z 328. 4 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm :8. 23 (s, 1H, Ar-H), 8.20 (s, 1H, Ar-H), 7. 31 (d, 1H, J=8. 6Hz,Ar_H)，4. 22 (q, 2H, J=7. 1Hz, CH2), 4. 18 (t, 2H, J=6. 6Hz，CH2)，2. 44 (s, 3H, CH3)，I. 75 (m, 2H, CH2)，I. 52 (m, 2H, CH3)，I. 29 (t, 3H, J=7. 1Hz, CH3), 0. 96 ((t, 3H, J=7. 3Hz, CH3)。8. 3 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-6-3)的制備以(CSL-4-6)為原料，制備方法同(CSL-6-2)，得白色固體粉末I. 69g，收率71.0%, mp:192. 4-194. 3°C。MS(ESI) :m/z 328. 2 [M+H]+ D
8. 4 2-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-6-4)的制備以(CSL-4-8 )為原料，制備方法同(CSL_6_2)，得白色固體粉末1. 74g，收率
72.8%, mp :148. 8-149.3。。。MS(ESI) : m/ z 342. 4[M + H] + ；1H-MNR(300MHz, DMS0-d6)δ ppm: 12. 88 (s, 1H, NH), 8. 25 (s, 1H, Ar-H), 8. 22 (s, 1H, Ar-H)，7. 39 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，
4.27 (q, 2H, J=6. 9Hz, CH2) ，4. 22 (t, 2H, J=6. 9Hz, CH2)，2. 47 (s, 3H, CH3), I. 81 (m, 1H, CH)，I. 68 (q, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，I. 30 (t, 3H, J=7. 1Hz, CH3), 0. 95 ((d, 6H, J=6. 6Hz, 2CH3)。8. 5 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-6-5)的制備以(CSL-4-9)為原料，制備方法同(CSL_6_2)，得白色固體粉末I. 69g，收率
70.7%, mp:151. 2-152. (TC。MS (ESI) :m/z 356. 4 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm 10. 51 (s, 1H, NH) 8. 15(s, 1H, Ar-H), 8. 12 (d, 1H, J=7. 0Hz, Ar-H)，7. 64 (d, 1H, J=8. 3Hz, Ar-H)，4. 38 (q, 2H, J=
7.1Hz, CH2)，4. 11 (t, 2H, J=6. 3Hz, CH2)，2. 56 (s, 3H, CH3), I. 87 (m, 2H, CH), I. 48 (m, 2H, CH2)，I. 45-1. 34 (m, 7H, CH2&CH3), 0. 91 (t, 3H, J=6. 9Hz, CH3)。8. 6 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-6-6)的制備以(CSL4-10)為原料，制備方法同(CSL-6-2)，得白色固體粉末I. 65g，收率
68.7%, mp :166. 3-167. 2°C。MS (ESI) :m/z 370. 5 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 28 (s, 1H, Ar-H), 8.24 (dd, 1H, J=2. 1&8. 8Hz, Ar-H)，7. 64 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，4. 27 (q, 2H, J=7. 1Hz, CH2), 4. 19(d, 2H, J=6. 4H z, CH2)，2. 47 (s, 3H, CH3)，I. 77 (m, 2H, CH2)，I. 47-1. 28 (d, 11H, CH2&CH3)，0. 87 (t，3H, J=6. 7Hz, CH3)。8. 7 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-6-7)的制備以(CSL-4-11)為原料，制備方法同(CSL_6_2)，得白色固體粉末I. 56g，收率
65.0%, mp:162. 1-163. 7°C。MS(ESI) :m/z 384. 5 [M+H] + ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 12. 81 (s, 1H, NH),
8.34 (d, 1H, J=8. 8Hz, Ar-H), 8. 16 (d, 1H, J=L 9Hz, Ar-H)，7. 37 (d, 1H, J=9. 3Hz, Ar-H), 4. 25 (q, 2H, J=6. 9Hz, CH2)，4. 19 (t, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，2. 50 (s, 3H, CH3)，I. 77 (m, 2H, CH)，I. 45 (m, 2H，CH2)，I. 31-1. 26 (m, 11H, CH2&CH3)，0. 86 (t, 3H, J=6. 8Hz, CH3)。實(shí)施例9. 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸的制備9. I 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-I-2)的制備將2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑_5_甲酸乙酯(I. Og, 3. Immol),氫氧化鈉水液(lmol/L, 4. 6ml)和四氫呋喃無(wú)水乙醇(I :1)的混合溶劑(IOml)加入25ml反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，回流下攪拌反應(yīng)36小時(shí)，減壓蒸除部分有機(jī)溶劑，然后用5%的稀鹽酸調(diào)溶液PH為3，靜置30min，抽濾，濾餅自然干燥，用甲醇乙酸乙酯(I :2)混合溶劑重結(jié)晶，得白色固體粉末O. 27g,收率mp:29. 7%, 234. 6-235. 4°C。MS (ESI) :m/z 300. 1314 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 45 (d, 1H, J=L 9Hz, Ar-H)，8. 36 (dd, 1H, J=2. OHz and 8. 9Hz, Ar-H)，7. 44 (d, J=9. OHz, Ar-H), 4. 01 (d, 2H, J=6. 5Hz, CH2)，2. 50 (s, 3H, CH3)，2. 09 (m, 1H, CH)，I. 02 (d, 6H, J=6. 7Hz, CH3)9.2 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-1)的制備以(CSL-8-1)為原料，制備方法同(CSL_I_2)，得白色固體粉末O. 22g，收率24. 2%, mp :218. 1—218. 8°C。
MS (ESI) :m/z 300. 1314 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 47 (d, 1H, J=2. IHz, Ar-H)，8. 38 (dd, 1H, J=2. IHz and 8. 9Hz, Ar-H)，7. 46 (d, 1H, J=9. OHz, Ar-H)，4. 24 (t, 2H，J=6. 4Hz, CH2), 2. 51 (s, 3H, CH3)，I. 77 (m, 2H, CH2)，I. 47 (m, 2H, CH2)，0. 96 (t, 3H, J=7. 4Hz, C
H3)。9.3 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-3)的制備以(CSL-8-3)為原料，制備方法同(CSL_I_2)，得白色固體粉末O. 26g，收率28. 6%, mp :218. 1-218. 5°C。MS (ESI) :m/z 300. 1314 [M+H]+ ; 1H-MNR (600MHz, DMS0_d6) δ ppm: 12. 88 (s, 1H, Ar-H)，12. 49 (s, 1H, -C00H)，8. 29 (s, 1H, Ar-H)，8. 24 (d, 1H, J=7. 9Hz, Ar-H)，7. 39 (d, 1H, J=9. 1Hz,Ar-H)，4. 66 (m, 1H, C H), 2. 45 (s, 3H, CH3)，I. 69 (m, 2H, CH2), I. 31 (d, 3H, J=6. 1Hz, CH3), 0. 96 (t, 3H, J=7. 4Hz, CH3)。9.4 2-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-4)的制備以(CSL-8-4)為原料，制備方法同(CSL-I-2)，得白色固體粉末O. 24g，收率26. 1%，mp :207. 1-207. 7V。MS(ESI) :m/z 314. 1499 [M+H] + ; 1H-MNR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 8. 46 (d, 1H, J=2. 0Hz, Ar-H)，8. 38 (dd, 1H, J=2. OHz and 8. 9Hz, Ar-H)，7. 45 (d, 1H, J=9. OHz, Ar-H)，4. 25 (t, 2H，J=6. 5Hz, CH2), 2. 51 (s, 3H, CH3), I. 81 (m, 1H, CH3)，I. 68 (q, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，0. 96 (d, 6H, J=6. 5Hz, CH3)。9.5 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-5)的制備以(CSL-8-5)為原料，制備方法同(CSL-I-2)，得白色固體粉末O. 26g，收率28. 3%, mp :216. 3—216. 5°C。MS (ESI) :m/z 328. 1656 [M+H]+ ； 1H-MNR (600MH z, DMS0_d6) δ pp m: 13. 08 (s, 1H, -C00H), 8. 38 (d, 1H, J=L 4Hz, Ar-H) ,8. 31 (dd, 1H, J=L 8Hz and 8. 9Hz, Ar-H)，7. 40 (d, 1H, J=8.9Hz, Ar-H), 4. 21 (t, 2H, J=6. 4Hz, CH2)，2. 48 (s, 3H, CH3), I. 77 (m, 2H, CH2)，I. 45 (m, 2H, CH2)，I.35-1. 30 (m, 4H, CH2)，0. 89 (t, 3H, J=7. OHz, CH3)。9.6 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基_4_甲基-IH-咪唑_5_甲酸(CSL-I-6)的制備以(CSL-8-6)為原料，制備方法同(CSL-I-2)，得白色固體粉末O. 28g，收率30. 0%, mp :217. 1-217. 7V。MS (ESI) :m/z 342. 1812 [M+H]+ ; 1H-MNR (600MHz, DMS0_d6) δ pp m: 13. 5 (s, 1H, -COOH), 8. 46 (s, 1H, Ar-H)，8. 37 (d, 1H, J=8. 9H z, Ar-H)，7. 45 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，4. 22 (t, 2H,J=6. 4Hz, CH2), 2. 51 (s, 3H, CH3)，I. 78 (m, 2H, CH2)，I. 45 (m, 2H, CH2)，I. 35 (m, 2H, CH2)，I. 32-1
29 (m, 4H, CH2) 0. 87 (t, 3H, J=6. 9Hz, CH3)。9.7 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-7)的制備以(CSL-8-7)為原料，制備方法同(CSL-I-2)，得白色固體粉末.023g，收率24. 7%, mp:216. 5—217. 3°C。 MS (ESI) :m/z 356. 1969 [M+H]+ ; 1H-MNR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm: 12. 76 (s, 1H, -COOH), 8. 31 (s, 1H, Ar-H)，8. 26 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H), 7. 31 (d, 1H, J=8. 9Hz, Ar-H)，4. 18 (t, 2H, J=6. 3Hz, CH2)，2. 45 (s, 3H, CH3)，I. 76 (m, 2H, CH2)，I. 43 (m, 2H, CH2)，I. 39-1. 26 (s, 8H, CH2)，0. 85 (t, 3H, J=6. 7Hz, CH3)。實(shí)施例10.化合物CSL-HI-6片劑的制備處方組成及含量
化合物 CSL-HI-6SOg
乳糖I Mg
微晶纖維素142g
羧甲基淀粉鈉24g
硬脂酸鎂5g
制成1000片包衣液處方歐巴代(03B28796)21g95%乙醇適量制成約430ml工藝將已過100目篩的輔料與主藥過60目篩混合，以95%乙醇制軟材，以18目篩制粒，60°C通風(fēng)干燥，以16目篩整粒后與硬脂酸鎂混合均勻，以Φ6_淺凹沖打片。包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的95%乙醇，開動(dòng)攪拌機(jī)，將處方量的歐巴代(03Β28796)固體粉末均勻的加入到旋渦中，同時(shí)盡量避免有粉末漂浮在液體表面，必要時(shí)，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男郎u，待所有的歐巴代(03Β28796)全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得。薄膜包衣片的制備將片芯置包衣鍋內(nèi)，保持溫度60°C ±5°C，進(jìn)行包衣，即得。實(shí)施例11.目標(biāo)化合物的黃嘌呤氧化酶抑制活性研究I.試驗(yàn)材料I. I試劑黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤、焦磷酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉。I. 2儀器電子分析天平(ARl 140型)，電熱恒溫水浴鍋(DK_98_1型)，臺(tái)式離心機(jī)(TDL80-2B型)，紫外可見分光光度計(jì)(WFZ UV-2000型)I. 3 受試樣品(代號(hào))陽(yáng)性藥 FBST，WSJ-00545 WSJ-005732.實(shí)驗(yàn)方法2. I藥物配置方法化合物用10%K0H溶液溶解成IOmM母液，臨用時(shí)以反應(yīng)稀釋液稀釋，現(xiàn)配現(xiàn)用。酶活力檢測(cè)方法配制反應(yīng)稀釋液0. lmol/L焦磷酸鈉O. 3mmol/L EDTA 二鈉，pH值8. 3.
黃嘌呤氧化酶購(gòu)至sigma,臨用時(shí)用反應(yīng)稀釋液稀釋,反應(yīng)體系中黃嘌呤氧化酶25~1^，黃嘌呤20(^11101/1。反應(yīng)時(shí)依次加入黃嘌呤氧化酶、受試藥物(陽(yáng)性藥物采用非布索坦FBST-00)、25°C孵育15min后加入黃嘌呤、25°C孵育2h后與295nm處檢測(cè)吸光度，空白組采用相應(yīng)的藥物溶劑做為對(duì)照。2. 2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法全部資料采用SPSS (17. O)統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行檢驗(yàn)分析。結(jié)果用平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤表示，組間均數(shù)比較進(jìn)行方差齊性分析，并進(jìn)行Dunnett’ s test分析方法進(jìn)行組間比較3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所合成的29個(gè)目標(biāo)化合物大部分顯示出較強(qiáng)的黃嘌呤氧化酶抑制活性(實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表I)。表129種樣品10 μ g/ml對(duì)黃嘌呤氧化酶活性的影響(M+SE)藥物編號(hào)抑制率(％)
溶劑對(duì)照0.21±0.32
陽(yáng)性藥 FBST90.89±0.16***
CSL-MI-I10.68 士 0.09 辦
CSL-MI-218.34+0.63***
CSL-M1-332.91+0.98***
CSL-MI-441.19±2.00***
CSL-M1-583.13+0.70^=^
CSL-Mi-63 L91土0.97***
CSL-MI-759.55+0.84***
CSL-M1-880.34+1.26^**
CSL-Mi-926.80士 1.97*#
CSL-Mi-IO19.00 士 0.75 辦
CSL-MI-Il86.72±丨.59***
CSL-HI-I90.14+2.01***
CSL-H 丨-289.77+1.19***
CSL-HI-391.04+0.23#*
CSL-HI-489.57+0.54=5==^
CSL-HI-588.33+1.44*#
CSL-HI-694.08+0.89^**
CSL-HI-791.25±0.73 辦
CSL-HI-892.5^0.71^**
CSL-HI-989.93+1.37*i ^
CSL-HI-1088.17±0.11***
CSL-HI-Il91.65+0.88^**
CSL-I-I82.83±1.38***
CSL-I-287.14±1.24***CSL-I-387.18士 0.69***
CSL-I-488.85±0.97咖CSL-I-581.47±3.04*料
CSL-I-629.76± 4.6**
CSL，I-79.57士 2.00***，與溶劑對(duì)照組比較，P < O. 05 ;**，與溶劑對(duì)照組比較，P < O. 01 ;#*，與溶劑對(duì)照組比較，P < O. 001。
權(quán)利要求
1.具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于該類化合物的結(jié)構(gòu)通式如式I、II、111所示
2.按照權(quán)利要求I所述的具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于該類化合物是下述化合物(I) (29)中的任一個(gè) (I )2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-1 )、 (2)2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-2)、 (3)2-(3-氰基-4-異丙氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-3)、 (4)2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-4)、 (5)2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-5)、 (6)2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-6)、 (7)2-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-7)、 (8)2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-8)、 (9)2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-9)、 (10)2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-10)、 (11)2-(3-氰基-4-對(duì)甲基芐氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-II)、(12)2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-1)、 (13)2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-2)、 (14)2-(3-氰基-4-異丙氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-3)、 (15)2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-4)、 (16)2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-5)、(17)2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-6)、 (18)2-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-7)、 (19)2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-8)、 (20)2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-9)、 (21)2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-10)、 (22)2-(3-氰基-4-甲基芐基)苯基-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-11)、 (23)2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-1)、 (24)2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-2)、 (25)2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-3)、 (26)2-(3-氰基-4-異戊氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-4)、 (27)2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-5)、 (28)2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-6)、 (29)2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸(CSL-I-7)。
3.一種制備權(quán)利要求I或2所述的具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的中間體，該中間體包括2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-I-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯、2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-I-羥基基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯、2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯。
4.按照權(quán)利要求3所述的中間體，其特征在于所述酯為甲酯或乙酯、或丙酯或叔丁酯或節(jié)酯或?qū)谆?jié)酯。
5.一種權(quán)利要求I或2所述的咪具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于 1)以4-羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)溴代得到3-溴-4-羥基苯甲醛，與溴代烴進(jìn)行烴化反應(yīng)得到3-溴4-烴氧基苯甲醛，再與氰化亞銅反應(yīng)得到3-氰基-4-烴氧基苯甲醛，然后再與2-(羥基亞胺基)-3-氧代丁酸酯環(huán)和，得到2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-1-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯； 2)2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯經(jīng)水解反應(yīng)，制得通式I所示的系列化合物； 3)2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-1_羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯用硫酸二甲酯甲基化，制得2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-1-甲氧基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯，經(jīng)水解反應(yīng)，制得通式II所示的系列化合物； 4)2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-I-羥基-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯用三甲基鹵硅烷與碘化鹽脫羥基制得2-(3-氰基-4-烴氧苯基)-4-甲基-IH-咪唑-5-甲酸酯，經(jīng)水解反應(yīng)，制得通式III所示的系列化合物。
6.一種藥物組合物，其包含有如權(quán)利要求I或2中所述的具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑和載體。
7.按照權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于該組合物中具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的重量百分比為5% _20%，可接受的輔料、稀釋劑和載體為余量。
8.一種治療和(或)預(yù)防高尿酸血癥和痛風(fēng)病藥物，其包含有如權(quán)利要求I或2中所述的具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其鹽、制備方法和用途，該類化合物具有如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的結(jié)構(gòu)其中R為甲基或乙基或正丙基或異丙基或正丁基或異丁基或仲丁基或異戊基或正己基或正庚基或正辛基或4-甲基芐基。該類化合物的制備方法簡(jiǎn)單易行，產(chǎn)物可以作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于治療和(或)預(yù)防高尿酸血癥和痛風(fēng)病。
文檔編號(hào)C07D233/90GK102766099SQ20121027951
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2012年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月7日
發(fā)明者張廷劍, 王紹杰, 苑振亭, 陳紹磊 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)