原人參二醇衍生物及其制備方法、包含該衍生物的組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式I表示的原人參二醇衍生物及其制備方法、包含該衍生物的組合物及其用途，具體涉及以原人參二醇為母體結(jié)構(gòu)進行改造的衍生物，其制備方法，包含該衍生物的組合物及其在制備腫瘤細(xì)胞多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用。
【專利說明】原人參二醇衍生物及其制備方法、包含該衍生物的組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及原人參二醇衍生物及其制備方法、包含該衍生物的組合物及其用途，具體涉及以原人參二醇為母體結(jié)構(gòu)進行改造的衍生物，其制備方法，包含該衍生物的組合物及其在制備腫瘤細(xì)胞多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】[0002]化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，然而腫瘤細(xì)胞多藥耐藥(multidrugresistance, MDR)往往會導(dǎo)致化療的失敗。據(jù)統(tǒng)計，90%以上化療失敗的病例，都是由于腫瘤細(xì)胞對化療藥物的多藥耐藥性所導(dǎo)致的。MDR產(chǎn)生的機制非常復(fù)雜，其中研究較多的幾種機制認(rèn)為:①藥物攝入減少或者藥物外排增加(主要通過P-gp蛋白、mdr及mrp蛋白介導(dǎo));②藥物作用的靶分子改變藥物滅活酶表達(dá)增加藥物代謝障礙DNA修復(fù)機制障礙或DNA多聚酶活性改變等；?表遺傳的改變使得藥物靶點在細(xì)胞內(nèi)的活性和表達(dá)發(fā)生改變，從而產(chǎn)生耐藥；⑦其它機理。在MDR的形成中，這些耐藥機制可能單獨或聯(lián)合起作用。近幾年來，如何克服MDR成為國內(nèi)外研究熱點，針對不同的耐藥機制，藥物學(xué)家已經(jīng)研發(fā)出一系列逆轉(zhuǎn)劑，如維拉帕米、奎尼丁、環(huán)孢霉素等。然而在臨床上，這些化合物在人體耐受劑量下，不能達(dá)到有效的逆轉(zhuǎn)濃度，而一旦加大劑量使其血藥濃度達(dá)到體外試驗中具有逆轉(zhuǎn)活性的濃度時，就會產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用。此外，有些逆轉(zhuǎn)劑與抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥時，會改變抗腫瘤藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)，從而產(chǎn)生不可預(yù)見的毒副反應(yīng)，這大大限制了其在臨床上的使用。所以，開發(fā)作用強且毒副作用小的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑成為醫(yī)藥界十分迫切的任務(wù)。
[0003]人參是我國傳統(tǒng)名貴中藥，其主要成分為人參皂苷，各種人參皂苷的抗腫瘤活性已被廣泛石開究[Leung K.ff., et al., Protopanaxadiol and protopanaxatriol bind toglucocorticoid and oestrogen receptors in endothelial cells.British Journalof Pharmacology.156，626-637 (2009); Qi L.W., et al., Ginsenoside from Americanginseng:chemical and pharmacological diversity.Phytochemistry.72，689-699(2011)]o Rg3是人參中含量較高的皂苷成分之一，是國內(nèi)銷售較好的參一膠囊中的化學(xué)成分。參一膠囊在臨床上已被用作配合化療用藥，能提高原發(fā)性肺癌、肝癌的療效，改善腫瘤患者的氣虛癥狀，提高機體免疫功能。據(jù)報道，人參皂苷Rg3在體外對P-gp蛋白具有抑制作用【Kim S.W., et al., Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance byginsenoside Rg3.Biochemical Pharmacology.65，75-82 (2003)】，近一步研究表明人參阜苷是通過在體內(nèi)經(jīng)過一系列腸道菌代謝為次級代謝產(chǎn)物或苷元而起作用【Kobashi K.，etal.，Relation of intestinal bacteria to pharmacological effects of glycosides.Bioscience Microflora.16, 1-7(1997);Bae E.A.,et al., Metabolism of ginsenosideRe by human intestinal bacteria and its related antiallergic activity.BiolPharm Bull.25，743-747(2002)】。在格魯吉亞共和國，由人參皂苷水解而得到的苷元，原人參二醇(20-S-Protopanxadiol，PPD)和原人參三醇(20-S-Protopanxatriol，PPT)，已被研制成達(dá)瑪烷苷元注射液。該注射劑與化療藥物、或放療聯(lián)合使用，也用于化療、或放療引起的白細(xì)胞減少癥。因此，設(shè)計、合成原人參二醇的衍生物，進行逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)新的具有作用強且毒副作用小的原人參二醇類衍生物具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的一個目的是提供一種通式I所示的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥(MDR)逆轉(zhuǎn)劑-原人參二醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。這種MDR逆轉(zhuǎn)劑可與抗腫瘤藥物或其他腫瘤細(xì)胞多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑藥物共同使用，提高腫瘤治療效果。
[0005]本發(fā)明的另一目的為提供通式I所示的原人參二醇衍生物的制備方法。
[0006]本發(fā)明的再一目的為提供包含治療有效量的本發(fā)明的原人參二醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種作為活性成分的藥物組合物。所述藥物組合物任選可以進一步包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或輔料。優(yōu)選地，所述組合物進一步包含安全有效量的抗腫瘤藥物。
[0007]本發(fā)明的又一目的是提供了通式I所示的原人參二醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物的增敏劑中的用途。
[0008]在本發(fā)明的第一方面，提供了一類具有下面通式I所示結(jié)構(gòu)的原人參二醇衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽:
【權(quán)利要求】
1.一種具有下面通式I所示結(jié)構(gòu)的原人參二醇衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的原人參二醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R1為H、C1-C4直鏈或支鏈的烷基、在芳環(huán)上取代或未取代的芳基C1-C2烷基；在R1的定義中，所述在芳環(huán)上取代的芳基C1-C2烷基中的取代基為選自C1-C4的烷氧基、羥基和鹵素中的1 4個取代基；R2為HXi-C；直鏈或支鏈的烷基、羥基C「C4直鏈或支鏈的烷基、C3-C5環(huán)烷基、用5-6元 雜環(huán)烷基取代的烷基、取代或未取代的芳基、在芳環(huán)上取代或未取代的芳基q-c;烷在R2的定義中，所述取代的芳基和在芳環(huán)上取代的芳基q-c;烷基中的取代基選自鹵 素、CrC6直鏈或支鏈烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥基C「C4烷基、羧基和C「C4烷氧基中 的f 4個取代基，或者其中兩個取代基與和它們連接的芳基、或雜芳基上的原子形成5-8元 環(huán)；
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的原人參二醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，X為0;Y為0;Z為0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的原人參二醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R：為H、甲基、芐基、3-甲氧基芐基或4-氟芐基；R2為氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、叔丁基、3-羥基-1-丙基、4-甲氧基苯 基、1-苯乙基、芐基、4-甲氧基芐基、4-氯芐基、4-氟芐基、3，4- 二甲氧基芐基、2-苯乙基、 2_(4-氣苯基）乙基、2-(4-硝基苯基）乙基、2-(3，4- _甲氧基苯基）乙基、2-(3，4-亞甲_. 氧基苯基）乙基、3-苯基_1_丙基、2-卩比淀甲基、3-卩比淀甲基、4-卩比淀甲基、環(huán)丙基、3- (1-味 唑基）-1_丙基、2-(1_哌嗪基)乙基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基苯甲?；虮郊籽趸驶?；R3為乙基、環(huán)丙基、苯基或4-甲氧基苯基；R4為芐基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的原人參二醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述原人 參二醇衍生物具有如下結(jié)構(gòu)：
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的原人參二醇衍生物的制備方法: 方法一:
7.—種藥物組合物，其含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的原人參二醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的藥學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其進一步包含安全有效量的抗腫瘤藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的原人參二醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制P-gP表達(dá)的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，由ρ-gp活性增加引起多藥耐藥性的腫瘤為人皮膚癌、人甲狀腺癌、人乳腺癌、人胃癌、人結(jié)直腸癌、人肝癌、人肺癌、人卵巢癌、人頭頸癌、人腎癌、 人膀胱癌、人肉瘤、人惡性淋巴瘤、人白血病、人前列腺癌、人惡性膠質(zhì)瘤、人宮頸癌、人食道癌、人睪丸癌或人惡性畸胎瘤。
【文檔編號】C07J41/00GK103570790SQ201210279574
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年8月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月7日
【發(fā)明者】胡立宏, 陳萬濤, 劉軍華, 王旭, 雷敏 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院