專利名稱：喹唑啉衍生物、其制備方法、中間體、組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明具體的涉及一種喹唑啉衍生物、其制備方法、中間體、含其的藥物組合物和應用。
背景技術：
蛋白激酶在細胞信號傳導中具有重要作用。它能將磷酸基團從ATP轉移至功能蛋白的特定氨基酸殘基上，引發(fā)一系列生化反應。按照磷酸化過程中作為底物的氨基酸類別，蛋白激酶可分為絲氨酸-蘇氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。其中PTKs可分為三類①受體酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinases, RPTKs),為單次跨膜蛋白，在脊椎動物中已發(fā)現(xiàn)50余種；②胞質酪氨酸激酶,如Src家族、Tec家族、JAK家族等；③核內酪氨酸激酶如Abl和Wee。 RPTKs的胞外區(qū)是結合配體結構域，配體是可溶性或膜結合的多肽或蛋白類激素，包括多種細胞生長因子(如EGF)。胞內段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點。配體在胞外與受體結合并引起構象變化，導致受體二聚化形成同源或異源二聚體，在二聚體內彼此相互磷酸化胞內段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性。大多數(shù)細胞生長因子這類受體含有酪氨酸激酶的肽鏈序列主要有EGFR，PDGFR, FGFR，VEGFR等，許多腫瘤中可見不同酪氨酸激酶受體的過度表達或過度激活。根據(jù)肽鏈序列的相似性和其它一些結構上的特點，這些受體被分為若干家族①表皮生長因子(EGFR)家族胰島素受體家族血小板衍生的生長因子受體(TOGFR)家族；④纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)家族； Fibronectin III型受體類；⑦肝細胞生長因子受體(HGFR)類等。這些受體分別在不同的腫瘤中過度表達，致其細胞內信號異常激活，導致細胞轉化、不斷增殖，促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，因此使用針對上述蛋白激酶的抑制劑、特別是酪氨酸激酶抑制劑可以發(fā)揮抗腫瘤作用。例如EGFR家族，包括EGFR，HER2，HER3，HER4等，是一類研究較多的酪氨酸激酶，它們在多種腫瘤中有高表達，它們的表達與癌細胞增殖、轉移等現(xiàn)象相關，尋找以EGFR為靶點的抑制劑是近年來抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向之一。EGFR酪氨酸激酶抑制劑可分為可逆型抑制劑和不可逆型抑制劑兩類。其中已經上市的吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)均為可逆型抑制劑，隨著它們在臨床的使用，可逆性抑制劑逐漸表現(xiàn)出耐藥性問題。不可逆抑制劑可與EGFR酪氨酸激酶以共價鍵結合，許多臨床前研究表明，目前開發(fā)中的不可逆抑制劑可對抗T790M突變，克服了 T790M引起的耐藥；同時，正在臨床開發(fā)階段的一些不可逆抑制劑(例如BIBW2992和PF00299804等)，可以抑制EGFR受體家族的多個成員，特別是針對EGFR及HER-2的作用，可能通過阻斷由同二聚體和異二聚體激活的協(xié)同信號通路而增強抑制效果(Oncologist，2009，14 (11)1116-1130)
發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供了一種與現(xiàn)有技術完全不同的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽以及它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，及其制備方法，中間體，含其的藥物組合物及應用。本發(fā)明的喹唑啉衍生物具有較佳的抗腫瘤活性。因此，本發(fā)明涉及一種如式I所示的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它
們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥；
權利要求
1.一種如式I所示的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥；
2.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當Het為3 6元雜環(huán)基或5元含氮雜芳基時，所述的3 6元雜環(huán)基為嗎啉-4-基、4-Q C3烷基嗎琳_3-基、4-Q C3燒基嗎琳_2-基、硫代嗎琳_4-基、硫代嗎琳_S-氧化物_4-基、硫代嗎琳-S, S- 二氧化物-4-基、四氧咲喃-3-基、四氧咲喃-2-基、喊唳-I-基、N-C1 C3燒基哌啶-4-基、I-C1 C3烷基哌啶-3-基、I-C1 C3烷基哌啶-2-基、4-Q C6烷基哌嗪-I-基、吡咯烷-I-基、N-C1 C3烷基吡咯烷-2-基、N-C1 C3烷基吡咯烷-3-基、氮丙啶-I-基、四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基或四氫吡喃-4-基；所述的5元含氮雜芳基為咪唑-I-基、吡唑-I-基、1，2，3-三唑-I-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-I-基、1，2，4-三唑-4-基、四氮唑-I-基或四氮唑-5-基；
3.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當R1為取代或未取代的C3 C12雜芳基時,所述的C3 C12雜芳基為由苯環(huán)與含雜原子的環(huán)稠合而成。
4.如權利要求3所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當R1為取代或未取代的C3 C12雜芳基時，所述的C3 C12雜芳基為苯并[d] [1,3] 二氧戊環(huán)，其中的苯環(huán)與式I中連接R1的NH進行連接；或者所述的C3 C12雜芳基為吲唑基。
5.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當R1為取代的C6 Cltl芳基或取代的C3 C12雜芳基，其中所述的取代為被C1 C6烷基、鹵素、羥基、氨基、C2 C6炔基、C2 C6烯基、C1 C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芐基、鹵代芐基、C3 C6環(huán)烷基、C2 C6雜環(huán)烷基、羧基、C1 C6烷基氧羰基、和-L-B中的一種或多種所取代時，其中所述的鹵素為F、C1和Br中的一種或多種，所述的C1 C6烷基氧基為C1 C3烷基氧基，所述的齒代芐基為3-氟芐基。
6.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當B為取代或未取代的C3 C12雜芳基時，所述的C3 C12雜芳基為吡啶基；和/或，當B為C3 C6環(huán)燒基時，所述的C3 C6環(huán)燒基為環(huán)丙基。
7.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當B為取代或未取代的C6 Cltl芳基,所述的取代為被鹵素取代時,所述的鹵素為F。
8.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當R2為C1 C6燒氧基時，所述的C1 C6燒氧基為C1 C3燒氧基。
9.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當R2為C1 C6烷氧基取代的C1 C6烷氧基時，R2為C1 C6烷氧基取代的C1 C3烷氧基或者C1 C3燒氧基取代的C1 C6燒氧基。
10.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當X為鹵素原子時，所述的鹵素原子為F或Cl。
11.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當民和R4各自獨立地為C1 C6烷基時，所述的C1 C6烷基為C1 C3烷基。
12.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當R5為C3 C5環(huán)烷基時，所述的C3 C5環(huán)烷基為環(huán)丙基或環(huán)丁基；和/或，當R6和R7各自獨立地為C1 C6烷基時，所述的C1 C6烷基為C1 C3烷基。
13.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當R8為C1 C6烷基時，所述的C1 C6烷基為C1 C3烷基。
14.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于所述的a為0，1，2，3或4;和/或，所述的13為I或2 ;和/或，所述的c為I或2 ;和/或，所述的d為O或I。
15.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于所述的化合物I的藥學上可接受的鹽為化合物I與酸形成的鹽，所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸或水楊酸。
16.如權利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于所述的化合物I為如下任一化合物 N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物I)； (Z) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)_2_氟丁 -2-烯酰胺(化合物2-1)； (E) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_4_ ( 二甲基氨基)_2_氟丁 -2-烯酰胺(化合物2-2)； N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-I- (2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-1)； N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-2)； N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- (2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)_2_氟-4-嗎啉基丁 -2-烯酰胺(化合物3-3)； N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- ((3R)-四氫呋喃_3_基氧基)喹唑啉-6-基)_4_ ( 二甲基氨基)~2~氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-4)； N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-5)； N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-( 二乙基氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-6)； N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- (2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)_2_氟-4- (4-甲基哌嗪-I-基)丁 -2-烯酰胺(化合物3-7)； N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4- ((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)丁 -2-烯酰胺(化合物3-8)； N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(4-甲基哌嗪-I-基)丁 -2-烯酰胺(化合物3-9)； N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-I-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((甲基)(四氫呋喃_3_基)氨基)丁 -2-烯酰胺(化合物3-10)； N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-( 二甲氨基)乙氧基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-11)； N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯烷-2⑶基)丙烯酰胺(化合物3-12)； N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_4_ ( 二甲基氨基)~2~氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-13)； N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_4_ ( 二甲基氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-14)； 4- ( 二甲基氨基)-2-氟-N- (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺(化合物3-15)； 4_( 二甲基氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-16)； N-(4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-17)； N-(4-(5-氯苯并[d] [1,3] 二氧戊環(huán)-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)~2~氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-18)； N-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-19)； N- (4- (3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-20)； N-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)_2_氟丁-2-烯酰胺(化合物3-21)； N-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-22)； N- (4- (3-氯-2，4- 二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_4_ ( 二甲基氨基)_2_氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-23)； N- (4- (3,4- 二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_4_ ( 二甲基氨基)_2_氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-24)； N- (4- (4-溴-3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_4_ (二甲基氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物3-25)；(Z) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_4_ (二甲基氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物4-1)；(E) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_4_ (二甲基氨基)~2~氟丁 -2-烯酰胺(化合物4-2)； N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物5)； N-(4-(3-氯-2，4- 二氟苯基氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物6)； N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-I-基)丁 -2-烯酰胺(化合物7)； (Z) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-I-基)丁 -2-烯酰胺(化合物8-1)； (E) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_2_氟-4-(哌啶-I-基)丁 -2-烯酰胺(化合物8-2) N- (4- ((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物9)； N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)_四氫-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-嗎啉基丁 -2-烯酰胺(化合物10)； N- (4- ((3-氯-4-氟苯氨基)-7- ((3S)-四氫-3-呋喃氧基)喹唑啉_6_基)_4_ ( 二甲氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物11)； N- (4- ((3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-嗎啉基丁 _2_烯酰胺(化合物12)； N- (4- (3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-I-基)丁 _2_烯酰胺(化合物13)； N- (4- ((3-氯-4-氟苯氨基)-7- (2-甲氧乙基)喹唑啉-6-基)_2_氟-4-(哌啶_1_基)丁 -2-烯酰胺(化合物14) N- (3-氯-4- (2-吡啶芐氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶氨基)_2_氟丁 -2-烯酰胺(化合物15) N- (4- (3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物16) N- (4- (3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-嗎啉基-丁 -2-烯酰胺(化合物17) N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物18) (Z) -N- (4- ((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)_4_ ( 二甲氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物19-1)；(E) -N- (4- ((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)_4_ ( 二甲氨基)-2-氟丁 -2-烯酰胺(化合物19-2)； (Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)_四氫_3_呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-嗎啉基丁 -2-烯酰胺(化合物20-1)； (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)_四氫_3_呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-嗎啉基丁 -2-烯酰胺(化合物20-2)； (Z) -N- (4- ((3-氯-4-氟苯氨基)-7- ((3S)-四氫_3_呋喃氧基)喹唑啉_6_基)_4_ (二甲氨基)-2_氟丁 -2-烯酰胺(化合物21-1)； (E) -N- (4- ((3-氯-4-氟苯氨基)-7- ((3S)-四氫_3_呋喃氧基)喹唑啉_6_基)_4_ (二甲氨基)-2_氟丁 -2-烯酰胺(化合物21-2)； (Z) -N- (4- ((3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-嗎啉基丁 _2_烯酰胺(化合物22-1)； (E) -N- (4- ((3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_2_氟-4-嗎啉基丁 _2_烯酰胺(化合物22-2)； N- (4- (4-溴-2-氟苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化 合物23)； N- (4- (2,4- 二氟-3-氯苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_6_基)-2-氟丙烯酰胺(化合物24)； N- (4- (3-乙炔苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物25)； N- (4- (2-氟-3-氯苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物26)； N- (4- (2,4- 二氯-5-甲氧基苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_6_基)-2-氟丙烯酰胺(化合物27)； N-(4-(3-溴苯氨基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物28)； N- (4- (2-氯-3- (3-氟芐氧基)苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_6_基)-2-氟丙烯酰胺(化合物29)； N- (4- (2-氟-3，4- 二氯苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_6_基)-2-氟丙烯酰胺(化合物30)； N-(4-(2，4-二氟苯氨基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物 31)； N-(4-(2，3，4-三氟苯氨基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_6_基)-2-氟丙烯酰胺(化合物32)； N-(4-(2，4-二氯苯氨基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物33) N- (4- (2,4- 二氟-3-氯苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_6_基)-2-氯丙烯酰胺(化合物34)； N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物35)； N- (4- (2,4- 二氯-3-甲氧基苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_6_基)-2-氟丙烯酰胺(化合物36)； N- (4- (4-氯-3-甲氧基苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物37)；N- (4- (2-氟-3-氯-4-溴苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_6_基)-2-氟丙烯酰胺(化合物38)； N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物39)； N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物40)； 2-氯-N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_6_基)丙烯酰胺(化合物41)； N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (3- ( 二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物42)； N- (4- (3-氯4-氟苯氨基)-7- (3-(吡咯烷-I-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物43)； N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (3- (4-甲基哌嗪_1_基)丙氧基)喹唑啉_6_基)_2_氟丙烯酰胺(化合物44)； (R)-N-(4-(3-氯-2，4- 二氟苯氨基)-7-(四氫呋喃_3_基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物45)； (S)-N-(4-(3-氯-2，4- 二氟苯氨基)-7-(四氫呋喃-3-基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物46)； N- (4- (3-氯-2，4- 二氟苯氨基)-7-(環(huán)丁基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物47)； N- (4- (3-氯-2，4- 二氟苯氨基)-7-(環(huán)丙基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物48)； N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物49)； (R) -N- (4- (3-氯-2，4- 二氟苯氨基)-7- (N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)_2_氟丙烯酰胺(化合物50)； (S) -N- (4- (3-氯-2，4- 二氟苯氨基)-7- (N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)_2_氟丙烯酰胺(化合物51)； N- (4- (3-溴苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物52)； N- (4- (3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物53)； N-(4-(3-三氟甲基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物54)； N- (4- (3-三氟甲基苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物55)； N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物56)； N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物57)； N- (4- (3-三氟甲基苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物58)； N- (4- (3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物59)； N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物60)； N- (4- (3-氯-4-(環(huán)丙基芐氧基)苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)_2_氟丙烯酰胺(化合物61)； N- (4- (3-氯-4-(環(huán)丙基芐氧基)苯氨基)-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-6-基)_2_氯丙烯酰胺(化合物62)； (R) -N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (N-甲基吡咯_3_氧基)喹唑啉-6-基)~2~氟丙烯酰胺(化合物63)； (S) -N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)~2~氟丙烯酰胺(化合物64)； (R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物65)； (R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物66)； N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (2-(哌啶-I-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物67)； N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7- (2-(哌啶-I-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物68)； N- (4- ((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物69)； N-(4-((3-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物70)； N-(4-((3-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物71)； (S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物72)； (S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物73)； (R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物74)； (S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物75)； (R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物76)； N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(I-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉_6_基)_2_氟丙烯酰胺(化合物77)； N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙氧基)喹唑啉_6_基)_2_氟丙烯酰胺(化合物78)； N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (2-嗎啉乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物79)； (R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(I-甲基吡咯烷_2_基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物80)；(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基吡咯烷_2_基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物81)； (R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶_2_基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物82)； (S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶_2_基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物83)； (R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶_3_基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物84)； (S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶_3_基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物85)； N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((I-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物86)； N-(4-(3-溴苯氨基)-7-((I-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物87)； (S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物88)。
17.如權利要求I 16任一項所述的化合物I的制備方法，其為以下任一方法 方法一溶劑中，在無機堿的作用下，將化合物III和II進行如下所示的反應，即可；
18.如權利要求17所述的制備方法，其特征在于方法一中，所述的無機堿為堿金屬氫化物、堿金屬的氫氧化物和堿金屬的烷氧化物中的一種或多種；其中，所述的堿金屬氫化物為氫化鈉和/或氫化鉀；所述的堿金屬的氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種；所述的堿金屬的烷氧化物為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉中的一種或多種； 方法二中，所述的有機喊為二乙胺、N, N- 二異丙基乙胺、卩比唳和4- 二甲氨基卩比唳中的一種或多種；所述的無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種。
19.如權利要求17所述的制備方法，其特征在于方法一中，所述的化合物III由下列方法制得溶劑中，在有機堿或無機堿的作用下，將化合物V和化合物IV進行縮合反應，即可；
20.制備如權利要求I 16任一項所述的化合物I的中間體化合物III；
21.包含如權利要求I 16任一項所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽，或它們的溶劑化物的可藥用的組合物。
22.如權利要求I 16任一項所述的化合物I，或者如權利要求21所述的組合物在制備EGFR酪氨酸激酶抑制劑、HER2酪氨酸激酶抑制劑或HER4酪氨酸激酶抑制劑，或者預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式I所示的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，或者它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥。本發(fā)明還公開了其制備方法、中間體、含其的藥物組合物及應用。本發(fā)明的喹唑啉衍生物具有較佳的抗腫瘤活性。
文檔編號C07D401/12GK102898386SQ201210279708
公開日2013年1月30日 申請日期2012年7月27日 優(yōu)先權日2011年7月27日
發(fā)明者夏廣新, 沈競康, 俞永平, 陳文騰, 張春春, 郝宇, 張晶, 李柏俊, 劉學軍 申請人:上海醫(yī)藥集團股份有限公司, 浙江大學