一種具有光學(xué)活性的環(huán)丙烷酰阱化合物、其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】一種具有光學(xué)活性的環(huán)丙烷酰阱化合物、其制備和應(yīng)用。具體地，本發(fā)明公開一種新的式(1)化合物：本發(fā)明也公開制備所述式(1)化合物的方法以及所述式(1)化合物用于制備合成替卡格雷的重要中間體的式(2)化合物的應(yīng)用。
【專利說明】一種具有光學(xué)活性的環(huán)丙烷酰阱化合物、其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種具有光學(xué)活性的環(huán)丙烷酰阱化合物及其制備方法。更具體的，本發(fā)明涉及適用于制備藥物產(chǎn)品、特別是合成替卡格雷的重要中間體的化合物，其制備方法和其用于制備替卡格雷中間體的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]血栓形成，即局部血液凝塊形成，是導(dǎo)致心肌梗死和中風(fēng)等動脈疾病以及靜脈血栓栓塞性疾病(包括深部靜脈血栓形成和肺栓塞)發(fā)生和患者死亡的主要原因。目前，臨床上用于抗血栓的藥物主要有抗凝血藥、抗血小板藥和溶栓藥。常用的抗血小板藥有:環(huán)氧化酶抑制劑、ADP(P2Y12)受體拮抗劑、GP II b/IIIa受體拮抗劑等。
[0003]全球第二大暢銷藥氯吡格雷(Clopidogrel)為不可逆的噻吩并吡啶ADP (P2Y12)受體拮抗劑，非競爭選擇性地與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使與ADP受體相偶聯(lián)的血小板糖蛋白GP II b/IIIa受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，使纖維蛋白原無法與該受體結(jié)合，從而抑制血小板相互聚集。
[0004]而替卡格雷(Ticagrelor)能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞上的ADP(P2Y12)受體，不需要代謝激活，能更有效且更能完全作用于血小板受體，口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀，在降低急性冠狀動脈綜合征患者的中風(fēng)和心臟病風(fēng)險方面優(yōu)于氯吡格雷。
[0005]替卡格雷由阿斯利康公司研發(fā)，已經(jīng)在加拿大、歐洲及其他一些國家地區(qū)批準(zhǔn)上市，2011年7月也得到美國FDA的批準(zhǔn)用于減少急性冠脈綜合征患者的血栓形成。
[0006]替卡格雷的化 學(xué)名:(lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(巰丙基)-311-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷_1，2- 二醇((IS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(IR,2S)-2-(3,4-Difluorophenyl) cyclo- propyl]amino]-5- (propyl-thio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-1,2-cyclopentanediol)。
[0007]分子式=C23H28F2N6O4S;相對分子質(zhì)量:522.574 ；
[0008]結(jié)構(gòu)如下:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式(1)化合物
2.制備式⑴化合物的方法，包括在有機(jī)溶劑中使(11?，25)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙基甲酸乙酯與水合肼水溶液回流反應(yīng)的步驟。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自醇。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，所述醇選自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選乙醇。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中相對于所述(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙基甲酸乙酯,所述水合肼為10-50摩爾當(dāng)量,優(yōu)選46當(dāng)量。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述水合肼水溶液的濃度為40%-85wt%，優(yōu)選85wt % o
7.式(I)化合物用于制備(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷甲酰疊氮的應(yīng)用。
8.制備(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷甲酰疊氮的方法，所述方法包括以式(I)化合物為原料，與亞硝酸鹽或亞硝酸酯反應(yīng)生成(IR，2S) -2- (3,4- 二氟苯基)-環(huán)丙烷甲酰疊氮的步驟。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述亞硝酸鹽為亞硝酸鈉，所述亞硝酸酯為亞硝酸異戊酯。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述反應(yīng)在10°C以下，優(yōu)選_5°C到5°C進(jìn)行。
【文檔編號】C07C243/36GK103588674SQ201210288785
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月14日
【發(fā)明者】江華, 袁哲東, 朱雪焱, 王胡博 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院