專利名稱：2,5,6,7-四氫吡咯并[3,4-c]噠嗪-3-酮及其衍生物以及它們的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機合成領域，涉及ー種新的藥物中間體2，5，6，7_四氫吡咯并[3，4-c]噠嗪-3-酮及其衍生物，以及它們的合成方法。
背景技術：
5，6，7，8-四氫-211-吡啶并[4，3_c]噠嗪 _3_ 酮(A)和 5，6，7，8_ 四氫-2H-吡啶并[3,4-c]噠嗪-3-酮(B)是重要的藥物中間體(結構式分別見式I和式2)。該類化合物經過進一歩合成修飾后，可以轉化為具有生物活性的藥物分子。例如美國專利US 4，478，834報道了化合物(A)可轉化為一系列具有抗高血壓活性的化合物。式3為上市藥物恩屈嗪(Endralazine, 6-苯甲酰基-3-肼基-5,6, 7,8-四氫-卩比卩定并[4,3_c]咕嗪)的分子結構，由瑞士的諾華制藥開發(fā)，適用于中度、重度高血壓及老年充血性心力衰竭的治療。而化合物(B)是ー類具有藥理活性的化合物前驅體，其活性分子通過與組胺H3受體的結合可潛在地用于治療神經中樞系統(tǒng)的疾病，例如阿爾茨海默氏癥，帕金森綜合癥和精神分裂癥等。式4為世界知識產權組織公布的W02007/106349中公開的該類化合物之一。
權利要求
1.一種具有下式所示結構的藥物化合物中間體2，5，6，7_四氫吡咯并[3，4-c]噠嗪-3-酮及其衍生物，
2.—種2，5，6，7_四氫吡咯并[3，4-c]噠嗪_3_酮及其衍生物的制備方法，其特征在于，以N-R-吡咯烷-3-酮(SM)為起始原料，和仲胺反應生成烯胺⑴；隨后乙醛酸乙酯與烯胺(I)發(fā)生親核加成反應，其產物(II)與水合肼反應直接形成芳香環(huán)，得到6-R-2，5，6，7-四氫吡咯并[3，4-c]噠嗪-3-酮(TM-2) ;6_R_2，5，6，7-四氫吡咯并[3，4_c]噠嗪_3_酮(TM-2)去除取代基R，制得2，5，6，7-四氫吡咯并[3，4_c]噠嗪_3_酮(TM-I)；
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟 1)以苯、甲苯或環(huán)己烷作為溶劑，直接或加入催化量的4-甲基苯磺酸，以N-R-吡咯烷-3-酮(SM)為起始原料，在回流溫度下和仲胺反應形成烯胺(I)； 2)烯胺(I)在苯、甲苯或環(huán)己烷介質中，或直接將步驟I)得到的反應產物中加入乙醛酸乙酯，加熱回流I 5小時，進行醛基上的親核加成反應得到反應產物(II)； 3)步驟2)得到的反應產物(II)在適量的有機酸存在下，與水合肼反應形成芳香環(huán)，得到 6-R-2，5，6，7-四氫吡咯并[3,4-c]噠嗪 _3_ 酮(TM-2)； 4)進一步去除取代基R，得到化合物2，5,6,7-四氫吡咯并[3，4-c]噠嗪_3_酮(TM-I)。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中，所述的仲胺選自乙二胺、四氫吡咯、哌啶或嗎啉。
5.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中，所述的有機酸選自甲酸、醋酸或乙二酸。
6.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中，去除取代基R的方法是 (1)當R為-CO2Me或-CO2Et基團時，加入濃鹽酸溶液反應將其去除； (2)當R為-C02Bu-t基團時，加入三氟乙酸或氯化氫的有機溶液反應將其去除； (3)當R為-CH2Ph基團時，加入氯甲酸I-氯乙酯反應或催化加氫反應將其去除； (4)當R為-CO2CH2Ph基團時，催化加氫反應將其去除。
全文摘要
一種具有下式結構的藥物中間體2，5，6，7-四氫吡咯并[3，4-c]噠嗪-3-酮及其衍生物，其中R＝H、-CO2Me、-CO2Et、-CO2Bu-t、-CO2CH2Ph或-CH2Ph。其制備方法是以N-R-吡咯烷-3-酮為起始原料，和仲胺反應生成烯胺；隨后乙醛酸乙酯與烯胺發(fā)生親核加成反應，其產物與肼反應直接形成芳香環(huán)，得到6-R-2，5，6，7-四氫吡咯并[3，4-c]噠嗪-3-酮；去除取代基R，制得2，5，6，7-四氫吡咯并[3，4-c]噠嗪-3-酮。該類化合物經過進一步合成修飾后，可以轉化為具有潛在治療包括心血管系統(tǒng)和神經中樞系統(tǒng)的疾病的生物活性分子。
文檔編號C07D487/04GK102796105SQ20121029048
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月15日 優(yōu)先權日2012年8月15日
發(fā)明者趙立人, 金利君, 張建齊, 金葉明, 章沖, 趙德超 申請人:蘇州施亞生物科技有限公司