專利名稱：一種制備高純度阿立哌唑的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領域，尤其涉及藥物阿立哌唑的精制方法。
背景技術：
阿立哌唑(Aripiprazole),化學名為7-{4-[4-(2, 3-ニ氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮，是新型的非典型抗精神病藥物，用于治療精神分裂癥、強迫癥、兒童抽動癥，或者作為心境穩(wěn)定劑治療情感障礙。阿立哌唑的結構式如式(I)所示
Cl Cl八
(I )現有文獻主要是對阿立哌唑合成方法、制劑以及各種晶型的報道，其中涉及的制備方法普遍存在制備過程復雜、收率低、產品雜質多、純度達不到藥典標準等問題。專利US5006528公開了阿立哌唑的合成方法，該方法以7_羥基_3，4_ ニ氫-2 (IH)_喹啉酮和1，4- ニ溴丁燒為起始原料，經醚化反應得到7- (4-溴丁氧基)-3,4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮(7-BBQ)，結構如式(II)所示，再與I-(2，3-ニ氯苯基)哌嗪經縮合反應制得阿立哌唑粗品，該粗品經こ醇重結晶兩次提純，但未提及精制后產品的純度。
上。
(II)然而，在第一步反應中7-羥基-3，4_ ニ氫-2(1H)_喹啉酮的羥基和酰胺的胺基都易與1，4_ ニ溴丁烷發(fā)生反應，造成副產物的生成，并且生成的副產物與7-BBQ的結構和性質均相似，常規(guī)精制方法難以去除，當再進行下一歩反應時，該雜質混在7-BBQ中參與反應，從而影響阿立哌唑產品的純度。現有文獻中關于阿立哌唑精制方法的報道很少，大部分僅提出去除雜質1，4_ ニ[3，4-ニ氫-2[1扣喹啉酮-7-氧]丁烷(7-BQB)的方法，結構如式(III)所示，而忽略了阿立哌唑粗品中存在的其他雜質，如式(IV) 式(VIII)所示。
權利要求
1.ー種阿立哌唑的精制方法，包括以下步驟 將阿立哌唑加入溶劑A中加熱，抽濾，除去不溶性雜質，濾液中加入溶劑B，雜質溶解在混合有機溶劑中，產品析出，低溫攪拌，抽濾，將濾餅懸浮于水中，調節(jié)水溶液的PH值至堿性，抽濾，高溫真空干燥，制得高純度的阿立哌唑。
2.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述溶劑A為有機酸。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶劑A選自甲酸、こ酸、丙酸、丁酸的ー種或兩種以上的混合溶剤。
4.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，加入溶劑A后加熱至40 80°C。
5.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述溶劑B選自甲醇、こ醇、丙醇、丁醇、異丙醇、こ腈、四氫呋喃、丙酮、こ酸こ酷、こ酸丁酷、甲苯、ニ甲苯、石油醚、環(huán)己烷中的ー種或兩種以上的混合溶剤。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶劑B選自甲醇、こ醇、丙酮、甲苯中的ー種或兩種以上的混合溶剤。
7.根據權利要求I所述的方法，其特征在于精制過程的投料比為阿立哌唑溶劑A溶劑 B = Ig : 2ml 20ml : 5ml 100ml。
8.根據權利要求I所述的方法，其特征在干，調節(jié)水溶液的pH值使用有機堿或無機堿，所述無機堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的ー種或多種。
9.根據權利要求I所述的方法，其特征在于調節(jié)水溶液的pH值至7 8。
10.根據權利要求I所述的方法，其特征在于所述干燥溫度為90 130°C，干燥時間為10 60小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領域，具體涉及一種制備高純度阿立哌唑的方法。將阿立哌唑加入A溶劑中加熱后，抽濾，濾液中加入B溶劑，低溫攪拌后，抽濾，將濾餅懸浮于水中，調節(jié)水溶液的pH值至堿性，抽濾，高溫真空干燥，得到高純度的阿立哌唑精制品。該方法操作簡單，產品純度高，適用于在工業(yè)上大規(guī)模應用。
文檔編號C07D215/227GK102863377SQ20121029238
公開日2013年1月9日 申請日期2012年8月17日 優(yōu)先權日2012年8月17日
發(fā)明者袁秋慧, 陳宏文, 錢雯, 柴雨柱, 徐丹, 楊治旻, 田舟山 申請人:南京正大天晴制藥有限公司