專(zhuān)利名稱(chēng)：一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝。
背景技術(shù)：
頭孢孟多酯鈉又稱(chēng)為頭孢羥唑，為第二代頭孢菌素，其對(duì)革蘭陰性菌、腦膜炎球菌、厭氣梭狀芽孢桿菌、淋球菌、肺炎桿菌、大腸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌及流感桿菌等作用較強(qiáng)，特別是對(duì)嗜血桿菌屬頭孢孟多酯鈉最有效。臨床上頭孢孟多酯鈉主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、腎盂腎炎、膽道感染、腹膜炎、尿路感染、敗血癥及皮膚軟組織、關(guān)節(jié)、骨等感染中。目前頭孢孟多酯鈉的制備工藝主要包括三種合成路線第一種是以7-氨基頭孢烷酸為原料與活性酯合成得到頭孢孟多酯鈉；第二種是以頭孢妥侖母核為原料與活性酯反 應(yīng)得到頭孢孟多酯酸，再經(jīng)過(guò)成鹽反應(yīng)制的頭孢孟多酯鈉，傳統(tǒng)上在工藝中會(huì)用到二環(huán)己基碳二亞胺等過(guò)敏性和毒性比較大的物質(zhì)，且總產(chǎn)率不高；第三是以頭孢妥侖母核為原料通過(guò)?；磻?yīng)得到頭孢孟多酯鈉，反應(yīng)過(guò)程中采用混合溶劑不易回收，也有采用乙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)，但得到的頭孢孟多酯鈉成色不好，需要大量的活性炭脫色，增加了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝，該方法成本低，產(chǎn)率高，工藝簡(jiǎn)單。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是提供一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝，包括步驟為
(1)7-氨基頭孢烷酸、甲巰四氮唑、催化劑三氟化硼乙腈在有機(jī)溶劑存在下加熱攪拌反應(yīng)，冷卻進(jìn)行后處理，加入去離子水?dāng)嚢柚翜啙?，加入堿調(diào)節(jié)溶液PH值，繼續(xù)攪拌析晶、洗滌晶體、干燥得到頭孢妥侖母核；
(2)頭孢妥侖母核在有機(jī)溶劑存在下與硅烷化劑加熱回流反應(yīng)至溶液澄清，惰性氣體保護(hù)下低溫加入N，N- 二甲基苯胺，并滴加D- (-) -O-甲?；馓宜狨Ｂ确磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后萃取，有機(jī)層濃縮，脫色，過(guò)濾，重結(jié)晶得到甲?；^孢孟多酯酸；
(3)甲?；^孢孟多酯酸在有機(jī)溶劑中溶解，脫色并過(guò)濾，濾液中加入有機(jī)酸鈉鹽反應(yīng)，重結(jié)晶、過(guò)濾、洗滌、干燥得到頭孢孟多酯鈉。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟(I)中所述冷卻溫度為0_5°C，所述后處理過(guò)程保持0-5°C。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟(I)中所述溶液pH值為I. 8-3，所述溶液pH值用PH計(jì)測(cè)量。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟(I)中所述晶體依次用體積比為7:3的乙腈和水混合溶液、水、丙酮洗滌，洗滌至少三次。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟(2)中所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷，所述頭孢妥侖母核的濃度保持大于等于lmg/ml時(shí)，溶液中補(bǔ)加D-(-)-0-甲?；馓宜狨Ｂ?。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟(2)中反應(yīng)結(jié)束后萃取前往溶液中加入體積比為1:2的甲醇和水混合溶液。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟(3)中所述有機(jī)溶劑為丙酮和乙醇混合溶液或者乙腈和異丙醇混合溶液，所述有機(jī)酸鈉鹽為異辛酸鈉、乙酸鈉和叔丁醇鈉中的一種或多種。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟(2)中所述脫色過(guò)程中加入活性炭的重量是所述頭孢妥侖母核重量的4-6%，步驟(3)中所述脫色過(guò)程中加入活性炭的重量是所述甲酰基頭孢孟多酯酸重量的2-5%。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，通過(guò)簡(jiǎn)單、容易實(shí)現(xiàn)的工藝得到了合成頭孢孟多酯鈉的中間體頭孢妥侖母核，所述頭孢妥侖母核產(chǎn)率高，雜質(zhì)含 量少，制的頭孢孟多酯酸的工藝中采用二氯甲烷作為溶劑，所得頭孢孟多酯酸的色級(jí)和產(chǎn)率都有了較大提高，在后處理過(guò)程中活性炭的用量明顯減少，降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明的較佳實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)闡述，以使本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征能更易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，從而對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍做出更為清楚明確的界定。實(shí)施例
(1)500L反應(yīng)釜中抽入184L乙腈，往反應(yīng)釜中加入28. 75kg 7-氨基頭孢烷酸和13. 5kg甲巰四氮唑，用5L乙腈沖洗釜壁，體系溫度降至5°C，再抽入132. 25L三氟化硼乙腈作為催化劑，用5L乙腈沖洗管道，體系升溫至28-32°C攪拌反應(yīng)3小時(shí)，體系冷卻至0_5°C，將體系中的溶液通過(guò)輸料泵輸入或真空抽入另一裝有2IOL溫度為5°C去離子水的1000L反應(yīng)釜中，攪拌30分鐘至渾濁，在0-5°C下滴加10%的氨水60L使體系pH值為2. 4-2. 6，攪拌60分鐘，離心甩濾得到晶體，晶體用80L的乙腈和水體積比為7:3混合溶液洗滌三次、80L水洗滌三次、80L丙酮洗滌三次，把固體物粉碎,真空冷抽2. 5小時(shí)后逐步升溫至40°C，干燥8小時(shí)得到32. 8kg頭孢妥侖母核白色固體，重量收率I. 12-1. 15 ；
(2)往1000L搪瓷反應(yīng)釜中依次加入30kg頭孢妥侖母核、340L二氯甲烷、20. 2L六甲基二硅胺，體系加熱到40°C，回流攪拌反應(yīng)I小時(shí)至體系澄清，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下體系降溫至-5°C，加入13. 2L N，N-二甲基苯胺，攪拌均勻后且在30分鐘內(nèi)滴加17. 2L D-(-)_0-甲?；馓宜狨Ｂ群?0L二氯甲烷的混合溶液，體系在(TC下反應(yīng)I小時(shí)，繼續(xù)在5°C下反應(yīng)I小時(shí)，當(dāng)檢測(cè)頭孢妥侖母核的質(zhì)量殘余小于O. 5%時(shí)，加入100L甲醇和200L水的混合溶液，繼續(xù)在10-15°C下攪拌20分鐘，從體系中分離出二氯甲烷層溶液，二氯甲烷層溶液在15-30°C下減壓除去二氯甲烷，再加入300L乙酸乙酯和I. 5kg活性炭，在5°C下脫色20分鐘并過(guò)濾，濾液22-35°C下減壓濃縮得到油狀物，降溫至5°C有結(jié)晶析出，重結(jié)晶2小時(shí)得到40kg甲?；^孢孟多酯酸，產(chǎn)率為90%，純度為98%，熔點(diǎn)為128-130°C ；
(3)往40kg甲酰基頭孢孟多酯酸中加入350L丙酮和100L乙醇，攪拌溶解，室溫下加入Ikg活性炭脫色30分鐘，過(guò)濾后濾液中滴加16. 3kg異辛酸鈉和75L乙醇的混合溶液，室溫下重結(jié)晶I小時(shí)析出晶體，過(guò)濾，晶體用25L丙酮和25L乙醇混合溶液、50L丙酮洗滌，45°C下真空干燥得到40kg頭孢孟多酯鈉，純度為98%，熔點(diǎn)為192°C，頭孢孟多酯鈉的色級(jí)為2號(hào)色。頭孢孟多酯鈉的合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，包括步驟為 (1)7-氨基頭孢烷酸、甲巰四氮唑、催化劑三氟化硼乙腈在有機(jī)溶劑存在下加熱攪拌反應(yīng)，冷卻進(jìn)行后處理，加入去離子水?dāng)嚢柚翜啙?，加入堿調(diào)節(jié)溶液PH值，繼續(xù)攪拌析晶、洗滌晶體、干燥得到頭孢妥侖母核； (2)頭孢妥侖母核在有機(jī)溶劑存在下與硅烷化劑加熱回流反應(yīng)至溶液澄清，惰性氣體保護(hù)下低溫加入N，N- 二甲基苯胺，并滴加D- (-) -O-甲?；馓宜狨Ｂ确磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后萃取，有機(jī)層濃縮，脫色，過(guò)濾，重結(jié)晶得到甲酰基頭孢孟多酯酸； (3)甲?；^孢孟多酯酸在有機(jī)溶劑中溶解，脫色并過(guò)濾，濾液中加入有機(jī)酸鈉鹽反應(yīng)，重結(jié)晶、過(guò)濾、洗滌、干燥得到頭孢孟多酯鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(I)中所述冷卻溫度為0-5°C，所述后處理過(guò)程保持0-5°C ； 根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(I)中所述溶液pH值為I. 8-3，所述溶液pH值用pH計(jì)測(cè)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(I)中所述晶體依次用體積比為7:3的乙腈和水混合溶液、水、丙酮洗滌，洗滌至少三次。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(2)中所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷，所述頭孢妥侖母核的濃度保持大于等于lmg/ml時(shí)，溶液中補(bǔ)加D-(-)-o-甲酰基扁桃酸酰氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(2)中反應(yīng)結(jié)束后萃取前往溶液中加入體積比為1:2的甲醇和水混合溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(3)中所述有機(jī)溶劑為丙酮和乙醇混合溶液或者乙腈和異丙醇混合溶液，所述有機(jī)酸鈉鹽為異辛酸鈉、乙酸鈉和叔丁醇鈉中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(2)中所述脫色過(guò)程中加入活性炭的重量是所述頭孢妥侖母核重量的4-6%，步驟(3)中所述脫色過(guò)程中加入活性炭的重量是所述甲?；^孢孟多酯酸重量的2-5%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝，步驟為7-氨基頭孢烷酸、甲巰四氮唑、催化劑三氟化硼乙腈加熱攪拌反應(yīng)，冷卻后處理得到頭孢妥侖母核；頭孢妥侖母核與硅烷化劑加熱回流反應(yīng)至溶液澄清，惰性氣體保護(hù)下低溫加入N,N-二甲基苯胺，并滴加D-(-)-O-甲?；馓宜狨Ｂ确磻?yīng)，后處理得到甲酰基頭孢孟多酯酸；甲?；^孢孟多酯酸與有機(jī)酸鈉鹽反應(yīng)，重結(jié)晶得到頭孢孟多酯鈉。通過(guò)上述方式，本發(fā)明提供的一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝，通過(guò)簡(jiǎn)單、容易實(shí)現(xiàn)的工藝得到的頭孢妥侖母核產(chǎn)率高，雜質(zhì)含量少，采用二氯甲烷作為溶劑，所得頭孢孟多酯酸的色級(jí)和產(chǎn)率都有了較大提高，在后處理過(guò)程中活性炭的用量明顯減少，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07D501/04GK102816172SQ201210292449
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月17日
發(fā)明者曾潤(rùn)保, 王芳, 黃建忠, 羅新祖, 呂德新 申請(qǐng)人:蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司