專利名稱：含硫代嗎啉的吡咯衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗血小板藥物的用途。
背景技術：
近年來以冠脈血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重危害人類健康。血小板聚集是正常凝血機制中的一個關鍵環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集、釋放反應導致血栓形成。因此抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發(fā)揮重要作用，一直是人們研究的熱點。臨床上，阿司匹林作為抗血小板聚集藥物廣泛應用。盡管阿司匹林能被大部分人所耐受，然而有時即使是小劑量也可能引起部分人群胃腸道不適，甚至嚴重的胃腸道出血或腦出血，近幾年還出現(xiàn)了阿司匹林抵抗現(xiàn)象。 二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受體拮抗劑噻氯匹唳(Ticlopidine)為第一個噻吩并卩比唳藥物，由法國Sanofi公司開發(fā)上市。其通過與P2Y型特殊巰基受體結(jié)合，抑制ADP受體的激活。通過改變血小板膜及干擾膜纖維蛋白原的相互作用，阻斷血小板膜上糖蛋白II b/ III a受體，抑制由ADP及其他血小板激活劑誘導的血小板聚集反應，是一種作用比阿司匹林更強的抗血小板聚集藥物。由于噻氯匹啶不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集過程本身，在臨床中得到廣泛地應用。尤其在預防缺血性腦卒中、治療心絞痛、防治心肌梗死和改善周圍血管閉塞性疾病等方面療效顯著。但噻氯匹啶可以引起中性粒細胞減少、血小板減少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)等副作用。氯卩比格雷(Clopidogrel)是法國Sanofi公司研制的第二個噻吩并批唳藥物,與噻氯匹啶相比，結(jié)構(gòu)上僅側(cè)鏈上多了一個羧甲基，其作用強度和耐受性均高于噻氯匹啶，僅抗血小板活性就比噻氯匹啶高6倍。臨床上應用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠狀動脈綜合征、預防冠狀動脈內(nèi)支架植人術后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。1998年6月在美國，英國上市，2001年8月在我國上市。在多項大規(guī)模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的預后方面，優(yōu)于其他藥物，ADR較噻氯匹啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在許多情況下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的應用。但接受氯吡格雷治療也出現(xiàn)了 TTP和溶血尿毒綜合征(HUS)，同時有關氯吡格雷抵抗的報道近幾年也有增加。由于氯吡格雷為油狀物，堿性極弱，需與強酸才能成鹽，但遇濕氣不穩(wěn)定，使游離堿析出，純化也有一定的困難。且由于其強酸性，在制劑方面受到了一定的限制。
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物
3.如權(quán)利要求I所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其藥學上可接受的鹽為式I化合物與無機酸、有機酸成鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}。
5.權(quán)利要求I所述的式I化合物的制備方法，其特征在于4-乙?；?I-環(huán)丙烷-2，5- 二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(II )，在二氯亞砜溶劑中，回流下反應生成關鍵中間體III，中間體III與化合物2在二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯溶劑中，在縛酸劑的催化下，-1(T3(TC反應生成化合物I，
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，所述的縛酸劑包括三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
7.一種抗血小板聚集的藥物組合物,包含治療有效量的權(quán)利要求I 2任一項所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
8.如權(quán)利要求I 2任一項所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽在用于制備抗血小板聚集藥物方面的應用。
9.如權(quán)利要求8所述的應用，在用于制備治療因血小板聚集而引起的心腦血管疾病藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗血小板藥物技術領域，提供具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的含硫代嗎啉的吡咯衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中m，R的定義同說明書中所述。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時公開了以該化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板藥物方面的應用。
文檔編號C07D417/06GK102796093SQ20121030182
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月23日
發(fā)明者劉登科, 劉穎, 田軍, 祁浩飛, 路亮, 吳疆 申請人:天津藥物研究院