專利名稱：1,4-二取代哌嗪衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說(shuō)，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗血小板藥物的用途。
背景技術(shù)：
近年來(lái)以冠脈血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類健康。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集、釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成。因此抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發(fā)揮重要作用，一直是人們研究的熱點(diǎn)。臨床上，阿司匹林作為抗血小板聚集藥物廣泛應(yīng)用。盡管阿司匹林能被大部分人 所耐受，然而有時(shí)即使是小劑量也可能引起部分人群胃腸道不適，甚至嚴(yán)重的胃腸道出血或腦出血，近幾年還出現(xiàn)了阿司匹林抵抗現(xiàn)象。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動(dòng)劑，通過(guò)阻斷ADP受體來(lái)抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受體拮抗劑噻氯匹唳(Ticlopidine)為第一個(gè)噻吩并卩比唳藥物，由法國(guó)Sanofi公司開(kāi)發(fā)上市。其通過(guò)與P2Y型特殊巰基受體結(jié)合，抑制ADP受體的激活。通過(guò)改變血小板膜及干擾膜纖維蛋白原的相互作用，阻斷血小板膜上糖蛋白II b /III a受體，抑制由ADP及其他血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)，是一種作用比阿司匹林更強(qiáng)的抗血小板聚集藥物。由于噻氯匹啶不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集過(guò)程本身，在臨床中得到廣泛地應(yīng)用。尤其在預(yù)防缺血性腦卒中、治療心絞痛、防治心肌梗死和改善周圍血管閉塞性疾病等方面療效顯著。但噻氯匹啶可以引起中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)等副作用。氯卩比格雷(Clopidogrel)是法國(guó)Sanofi公司研制的第二個(gè)噻吩并批唳藥物,與噻氯匹啶相比，結(jié)構(gòu)上僅側(cè)鏈上多了一個(gè)羧甲基，其作用強(qiáng)度和耐受性均高于噻氯匹啶，僅抗血小板活性就比噻氯匹啶高6倍。臨床上應(yīng)用于治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、預(yù)防冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植人術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。1998年6月在美國(guó)，英國(guó)上市，2001年8月在我國(guó)上市。在多項(xiàng)大規(guī)模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的預(yù)后方面，優(yōu)于其他藥物，ADR較噻氯匹啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在許多情況下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的應(yīng)用。但接受氯吡格雷治療也出現(xiàn)了 TTP和溶血尿毒綜合征(HUS)，同時(shí)有關(guān)氯吡格雷抵抗的報(bào)道近幾年也有增加。由于氯吡格雷為油狀物，堿性極弱，需與強(qiáng)酸才能成鹽，但遇濕氣不穩(wěn)定，使游離堿析出，純化也有一定的困難。且由于其強(qiáng)酸性，在制劑方面受到了一定的限制。
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物 ,
3.如權(quán)利要求I所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為式I化合物與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}。
5.權(quán)利要求I所述的式I化合物的制備方法，其特征在于取代的哌嗪類化合物(II)，以乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯為溶劑，在縛酸劑作用下，與2-取代的鹵代酰鹵，在-1(T30°C反應(yīng)制得中間體III，中間體III與硝酸銀在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯溶劑中，3(Tl20°C避光反應(yīng)制得化合物I -I ；
6.權(quán)利要求I所述的式I化合物的制備方法，其特征在于取代的哌嗪類化合物(II)，與2-鹵代烷醇在縛酸劑存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯為溶劑，(Tl20°C反應(yīng)制得中間體IV，然后中間體IV與發(fā)煙硝酸、醋酐在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或甲苯溶劑中，-25 30°C反應(yīng)制得化合物I -2，
7.如權(quán)利要求5 6任一項(xiàng)所述的制備方法，所述的縛酸劑包括三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
8.—種抗血小板聚集的藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求I 2任一項(xiàng)所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
9.權(quán)利要求I 2任一項(xiàng)所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備抗血小板聚集藥物方面的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，在用于制備治療因血小板聚集而引起的心腦血管疾病藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗血小板藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的1,4-二取代哌嗪衍生物類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x，y，m，R1，R2，R3、R4的定義同說(shuō)明書中所述。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時(shí)公開(kāi)了以該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們?cè)谧鳛榭寡“逅幬锓矫娴膽?yīng)用。
文檔編號(hào)C07D261/04GK102796040SQ20121030203
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月23日
發(fā)明者劉登科, 劉穎, 路亮, 張力婉, 解曉帥, 田軍, 侯佳佳, 鄒美香 申請(qǐng)人:天津藥物研究院