專利名稱：一種1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氫異喹啉類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉類化合物的制備方法，即在無溶劑狀態(tài)下采用機(jī)械研磨方式促進(jìn)的高效合成方法。
背景技術(shù)：
四氫異喹啉類生物堿在自然界中分布廣泛，具有抗腫瘤，抗菌，抗病毒，抗炎，抗凝，支氣管擴(kuò)張及中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用等方面的活性，引起人們的廣泛關(guān)注。隨著對植物化學(xué)成分研究的深入，越來越多的四氫異喹啉類化合物被分離出來，更有學(xué)者通過經(jīng)典的化學(xué)合成方法如 Pictect-Spengler 合成法、Bischler-Napieralski 合成法、Pomoanz-Fistsch合成法以及仿生合成法等進(jìn)行修飾和改造，豐富了四氫異喹啉類生物堿的結(jié)構(gòu)多樣性。其中具有光學(xué)活性Cl-取代的四氫異喹啉類化合物作為一類重要的四氫異喹啉生物堿因其 廣泛的生物及藥用活性成為近年來學(xué)術(shù)界與生產(chǎn)工業(yè)界研究的熱點(diǎn)。目前已有多種方法報道用于構(gòu)建四氫異喹啉C-I位立體中心主要有以下幾類(a)催化不對稱轉(zhuǎn)移氫化法合成Cl-取代的四氫異喹啉類化合物或其非環(huán)亞胺中間體，包括 Pictet-Spengler 反應(yīng),Bischler-Napieralski 反應(yīng)和 Pomeranz-Frisch 環(huán)化反應(yīng)，如文獻(xiàn):(I) Chem. Rev. 2004, 104, 3341; (2) US 4727146; (3) CN 101921229 等;(b)異喹啉母核C=N鍵的催化不對稱加成反應(yīng)，如文獻(xiàn)(1)JP2002275180⑵J.Am. Chem.Soc. 2001，123，10784 ; (3) Org. Lett. 2006，8，1295 ; (4) J. Am. Chem. Soc. 2002，124，2888等；(c)催化不對稱分子內(nèi)的烯丙基的胺化反應(yīng)，如文獻(xiàn)=(I)Synlett 2003, 1809; (2)Tetrahedron 2007, 63, 8563等。(d)不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，如文獻(xiàn)(I)Org.Lett. 2004, 6, 4997; (2)Tetrahedron:Asymmetry 2006, 17，590 等。以上類型的合成方法大多使用揮發(fā)性溶劑，原料制備繁瑣，需要光學(xué)活性的原料或需要化學(xué)計量的手性源，反應(yīng)條件相對苛刻，因而大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用受到較大限制。其中不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)法更為直接，簡單。但反應(yīng)中仍存在一些不足如揮發(fā)性溶劑的使用，冗長的反應(yīng)時間，金屬催化劑較難回收利用等，使得該類反應(yīng)的應(yīng)用也受到一定限制。機(jī)械研磨技術(shù)作為一種新型的反應(yīng)方式被越來越多的應(yīng)用于各類有機(jī)反應(yīng)中。機(jī)械研磨條件下的有機(jī)合成反應(yīng)避免了反應(yīng)過程中由于使用溶劑所帶來的危險性、毒害性和增加成本等缺點(diǎn)，同時機(jī)械研磨能夠使反應(yīng)物更充分、迅速地混合，最大程度地增大反應(yīng)物的接觸面，通過反應(yīng)過程中微表面溫度和壓力的變化提高反應(yīng)活性，加快反應(yīng)速率。機(jī)械研磨技術(shù)在對應(yīng)選擇性反應(yīng)中的應(yīng)用較少，僅限于有機(jī)催化反應(yīng)，如不對稱Aldol縮合反應(yīng)，不對稱酸酐開環(huán)反應(yīng)，不對稱Michael加成反應(yīng)以及不對稱相轉(zhuǎn)移催化烷基化反應(yīng)。目前還未見采用機(jī)械研磨方式促進(jìn)不對稱氧化脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的報道。因此，在機(jī)械研磨條件下進(jìn)行不對稱氧化脫氫偶聯(lián)反應(yīng)用于制備I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉類化合物是對傳統(tǒng)合成四氫異喹啉衍生物方法的重大突破。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種操作簡便、反應(yīng)時間短、催化劑易于回收的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉類化合物的機(jī)械研磨制備方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種如式(III)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4_四氫異喹啉類化合物的制備方法，所述方法為以式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4 -四氫異喹啉化合物與式(II)所示的端炔類化合物為原料，以2，3- 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌(簡稱DDQ)為氧化劑，以式LI 式L6所示化合物中的一種為手性配體，以硅膠為助磨劑，以銅球?yàn)檠心ソ橘|(zhì)和催化劑，力口入密閉球磨罐中，再置于球磨機(jī)中球磨反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)混合物經(jīng)分離純化制得如式
(III)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3,4-四氫異喹啉類化合物；所述式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物與式(II)所示的端炔類化合物的投料物質(zhì)的量之比為I :O. 5 5 ;所述氧化劑的投料物質(zhì)的量為式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物投料的物質(zhì)的量的O. 5 2倍；
權(quán)利要求
1.一種如式(III)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉類化合物的制備方法，其特征在于所述方法為以式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物與式(II)所示的端炔類化合物為原料，以2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌為氧化劑，以式LI 式L6所示化合物中的一種為手性配體，以硅膠為助磨劑，以銅球?yàn)檠心ソ橘|(zhì)和催化齊U，加入密閉球磨罐中，再置于球磨機(jī)中球磨反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)混合物經(jīng)分離純化制得如式(III)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉類化合物；所述式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物與式(II)所示的端炔類化合物的投料物質(zhì)的量之比為I :0. 5 5 ;所述氧化劑的投料物質(zhì)的量為式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物投料的物質(zhì)的量的O. 5 2倍；
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述手性配體的物質(zhì)的量用量為式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物投料物質(zhì)的量的5 20%。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述手性配體為式LI或式L3所示化合物。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述硅膠的質(zhì)量用量為式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物質(zhì)量的2 8倍。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述銅球?yàn)橹睆綖? 12毫米的銅球，所述銅球的個數(shù)為2個。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的球磨機(jī)的轉(zhuǎn)速為1200 1800rpm。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述球磨反應(yīng)的時間為3(Γ90分鐘。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述球磨反應(yīng)為球磨10分鐘，暫停5分鐘，如此循環(huán)直至總球磨反應(yīng)的時間為30 90分鐘。
9.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)混合物分離純化的方法為將反應(yīng)混合物從球磨罐中倒出，取出銅球，將所得固體粉末經(jīng)柱層析分離，以石油醚和二氯甲烷體積比2 50 :1的混合溶劑為洗脫劑，所得洗脫液蒸除溶劑，即得到式(I)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉類化合物純品。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述方法按照如下步驟進(jìn)行向球磨罐中按式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物、式(II)所示的端炔類化合物摩爾比為I :1 3投料，加入物質(zhì)的量為N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物投料物質(zhì)的量的10 15mol%的手性配體LI或L3，加入N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物投料物質(zhì)的量的I I. 5倍的2，3- 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌，加入N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物質(zhì)量的2 5倍的硅膠，再加入兩個直徑為8毫米的銅球；密封球磨罐后,將球磨罐置于球磨機(jī)中以1200 1800rpm的轉(zhuǎn)速球磨反應(yīng)10分鐘,停歇5分鐘,循環(huán)至總研磨反應(yīng)時間為40 60分鐘；反應(yīng)結(jié)束后將全部反應(yīng)混合物從球磨罐中倒出，取出銅球，將所得固體粉末經(jīng)柱層析分離，以石油醚和二氯甲烷體積比3 40 :1的混合溶劑為洗脫劑，所得洗脫液蒸除溶劑，即得到式(I)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉類化合物純品O
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如式(III)所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氫異喹啉類化合物的制備方法，所述方法包括以式(I)所示的N-芳基-1,2,3,4-四氫異喹啉化合物與式(II)所示的端炔為原料，以DDQ為氧化劑，以L1～L6中的一種為手性配體，以硅膠為助磨劑，以兩個直徑為8毫米的銅球?yàn)檠心ソ橘|(zhì)(催化劑)，于密閉球磨罐中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)混合物經(jīng)分離純化后得到如式(III)所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氫異喹啉類化合物；本發(fā)明反應(yīng)具有反應(yīng)時間短、反應(yīng)收率較高、產(chǎn)物立體選擇性較好、催化劑易于回收、操作簡便、后處理簡單、污染少等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有較好推廣應(yīng)用前景的化學(xué)合成方法。
文檔編號C07D217/14GK102863380SQ20121031008
公開日2013年1月9日 申請日期2012年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月28日
發(fā)明者李振華, 俞靜波, 蘇為科 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)