一種治療慢性粒細胞白血病藥物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療慢性粒細胞白血病藥物的制備方法屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺(ponatinib)的制備方法，該方法以Pd(PPh3)2Cl2為催化劑，同時加入膦配體和碳酸銫，加入強堿DBU或加入CuI作為助催化劑，進行sonagashira反應(yīng)。其中，膦配體選自三環(huán)己基膦（PCy3），三叔丁基膦（PtBu3）或三（呋喃-2-基）膦（P(2-furyl)3）。該方法反應(yīng)徹底，沒有或極少產(chǎn)生炔偶聯(lián)的二炔副產(chǎn)物，分離純化容易。
【專利說明】一種治療慢性粒細胞白血病藥物的制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及慢性粒細胞白血病治療藥物3-[2_(咪唑并[I, 2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]_3_三氟甲基苯基}苯甲酰胺(ponatinib)的制備方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]3-[2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]_4_甲基_N-{4_[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺(Ponatinib)是Ariad公司開發(fā)的可用于口服的多靶點酶抑制劑，能夠有效抑制BCR-ABL調(diào)節(jié)的信號，適應(yīng)癥為慢性粒細胞白血病(CML)和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)，特別是對伊馬替尼耐受的T315I變異型慢性粒細胞白血病有效。
[0005]Ponatinib 是廣譜的 BCR-ABL 抑制劑，可抑制 BCR-ABL (IC50=0.37nmol/L)及其所有突變體，包括對各種治療藥物都耐受的T315I變異體。臨床前研究表明，ponatinib對所有BCR-ABL變異顯示出廣譜的抑制活性，I期臨床實驗中，Ponatinib對66%的CML患者和100%的I315I突變患者有療效。目前，Ponatinib處于關(guān)鍵的II期臨床實驗階段。
[0006]3-[2_(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]_4_甲基-N_{4_[ (4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺(Ponatinib)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:
【權(quán)利要求】
1.一種3-[2-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，其特征在于以3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和3-溴咪唑并[l，2-b]噠嗪為原料，以雙三苯基磷二氯化鈀為催化劑，加入膦配體和碳酸銫后，選用DBU或選用碘化亞銅催化，進行炔偶聯(lián)反應(yīng)得到。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的3-[2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4_甲基-N- {4- [ (4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，以3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪為原料，以雙三苯基磷二氯化鈀為催化劑，加入膦配體、碳酸銫和DBU，惰性氣體保護下，60-100°C封管反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的3-[2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4_甲基-N- {4- [ (4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，以3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和3-溴咪唑并[l，2-b]噠嗪為原料，以雙三苯基磷二氯化鈀為催化劑，加入膦配體、碳酸銫和碘化亞銅，惰性氣體保護下，60-100°C封管反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的3-[2-(咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，所述膦配體是二環(huán)己基勝，二叔丁基勝或二 (呋喃_2_基)勝。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3的3-[2-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，所述的惰性氣體選自氮氣，氬氣。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3的3-[2-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，催化劑雙三苯基磷二氯化鈕的摩爾量為反應(yīng)底物摩爾量的0.5%-10%，膦配體的摩爾量為催化劑雙三苯基磷二氯化鈕摩爾量的1.0 -2.2倍,碳酸銫的摩爾量為反應(yīng)底物摩爾量的1-1.2倍，碘化亞銅的摩爾量為反應(yīng)底物摩爾量的10%, DBU的摩爾量為反應(yīng)底物摩爾量的5%-20%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的3-[2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4_甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，其中3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺按如下方法制備:3-鹵代-4-甲基苯甲酸甲酯與三甲基硅乙炔進行炔偶聯(lián)反應(yīng)，然后堿性條件下脫去保護基，與4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺進行成酰胺反應(yīng)，
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8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，3-鹵代-4-甲基苯甲酸甲酯是3-碘代-4-甲基苯甲酸甲酯，3-溴代-4-甲基苯甲酸甲酯，優(yōu)選3-碘代-4-甲基苯甲酸甲酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，所述的堿性條件是加了堿水溶液的醇溶液，堿水溶液選自NaOH水溶液，KOH水溶液，LiOH水溶液，醇溶液選自甲醇溶液、乙醇溶液、異丙醇溶液或它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，4-甲基-3-碘苯甲酸甲酯，三甲基硅乙炔，雙三苯基磷二氯化鈀、碘化亞銅和三乙胺在氬氣保護下，50-80°C反應(yīng)得到4-甲基-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯，然后將其溶于加了 NaOH水溶液的甲醇溶液中，室溫~40°C反應(yīng)，稀酸調(diào)節(jié)pH至2左右，得到3-乙炔基-4甲基苯甲酸；將3-乙炔基-4-甲基苯甲酸冰浴下，二氯甲烷中與氯化亞砜反應(yīng)制得酰氯；再將所得酰氯在四氫呋喃溶液中與4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺0°C -室溫 下反應(yīng)。
【文檔編號】C07D295/135GK103664951SQ201210323517
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月5日
【發(fā)明者】王勇, 趙立文, 陳宏雁, 張迪, 徐信, 張倉, 張宏興 申請人:南京圣和藥業(yè)有限公司