一種鎮(zhèn)痛藥物中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了式I所示的間甲氧基苯丙酮的制備方法，具體合成路線如下：。
【專利說明】一種鎮(zhèn)痛藥物中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛藥中間體間甲氧基苯丙酮的制備方法，具體來說，是制備他噴他多中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】:
[0002]鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地抑制痛覺的藥物。很多鎮(zhèn)痛藥如哌替啶、鎮(zhèn)痛新、強(qiáng)痛定等均屬管理藥品，一般不輕易使用。
[0003]鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地抑制痛覺的藥物。大多為阿片類藥物(如嗎啡)及其人工合成品(如哌替啶、鎮(zhèn)痛新等)，能緩解骨折、燒傷等銳痛(是與解熱鎮(zhèn)痛藥區(qū)別之處)，長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用，多有成癮性，故應(yīng)避免長(zhǎng)期使用。對(duì)呼吸中樞有抑制作用，中毒時(shí)，可因呼吸抑制而導(dǎo)致死亡。很多鎮(zhèn)痛藥如哌替啶、鎮(zhèn)痛新、強(qiáng)痛定等均屬管理藥品，一般不輕易使用。
[0004]他噴他多(tapentadol hydrochloride)于2008年11月21日獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，其商品名還沒有確認(rèn)。該藥是由美國(guó)Johnson&Johnson公司研發(fā)，臨床上使用的速釋片有50、75、100 mg 3種規(guī)格。本品用于緩解中度及重度急性疼痛。他噴他多的中文化學(xué)名稱:(-)-(lR，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酌 鹽酸鹽；英文化學(xué)名稱:(-)-(lR, 2R) -3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylp ropyl) PHenol hydrochloride;分子式:C14H23NOHC1;相對(duì)分子質(zhì)量:257180; CAS 登記號(hào):17559120920。文獻(xiàn)報(bào)道了他噴他多的合成路線:以3-戊酮為原料，與二甲胺鹽酸鹽發(fā)生Mannich反應(yīng)生成外消旋體，繼而與3-溴苯甲醚發(fā)生Grignard反應(yīng)，再經(jīng)過非對(duì)映異構(gòu)體的分離、外消旋體的拆分，氯化和還原后得到中間體(-)-(lR，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯甲醚鹽酸鹽，該中間體經(jīng)濃氫溴酸水解后成鹽得到他噴他多他噴他多能夠激活阿片受體，尤其是μ 2受體(MOR)，可用來緩解中度及重度急性疼痛。嗎啡作為一種典型的MOR拮抗劑，對(duì)急性疼痛具有顯著作用，但是對(duì)慢性疼痛、神經(jīng)痛及炎癥疼痛療效較低，且長(zhǎng)期使用嗎啡將會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的耐受性和成癮性。
[0005]他噴他多是一種新穎的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的口服止痛藥物，它有兩種作用機(jī)制:一種是作用于阿片μ 2受體，通過改善疼痛感覺和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的傳遞，從而影響和控制感知疼痛的大腦皮層部位的活動(dòng)；另一種是對(duì)去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制作用，抑制其重吸收進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，從而提高大腦中的去甲腎上腺素水平，同樣也起到鎮(zhèn)痛作用。他噴他多不依賴代謝活化作用，沒有代謝活化產(chǎn)物，對(duì)各種急性炎癥和神經(jīng)痛均具有強(qiáng)效作用，其效能介于嗎啡和曲馬多之間，靜脈注射和口服均可獲得較高的血藥濃度，與嗎啡相比更不易產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受性和依賴性。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，他噴他多的口服絕對(duì)生物利用度為32%，且代謝穩(wěn)定，幾乎可全部代謝為無活性的結(jié)合物，大約在5d后代謝達(dá)到平衡。他噴他多常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、頭暈及失眠，同時(shí)也可能出現(xiàn)呼吸抑制；當(dāng)共同服用其他阿片類藥物、違禁藥物或酒精時(shí)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制成癮作用。[0006]本專利中描述的鎮(zhèn)痛藥中間體間甲氧基苯丙酮為他噴他多的中間體，目前查到有以下方法對(duì)其進(jìn)行合成:
[0007]1、1987 年的文獻(xiàn) Canadian Journal of Chemistry, 65 (11)，2568-74 報(bào)道的間甲
氧基苯丙酮的制備方法如下:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物I所示間甲氧基苯丙酮的制備方法，其特征在于:

2.權(quán)利要求1所示的方法，其中反應(yīng)體系為酸性體系。
3.權(quán)利要求2所示的方法，采用三氯氧磷為反應(yīng)的催化劑。
4.權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)制備方法，其中化合物II的制備方法如下: A)化合物III與硫酸二甲酯反應(yīng)，


5.權(quán)利要求4所示的制備方法，步驟B在縮合劑存在下進(jìn)行縮合。
6.權(quán)利要求5所示的制備方法，所述的縮合劑為三氯氧磷。
7.權(quán)利要求4所示的方法，制備化合物I用一鍋煮，不單獨(dú)將化合物II分離，而直接在反應(yīng)體系中進(jìn)行下一步反應(yīng)，制備化合物I。
【文檔編號(hào)】C07C69/738GK103664564SQ201210325871
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年9月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月6日
【發(fā)明者】鄭星, 覃軍, 劉登貴, 魏國(guó)祥, 吉澍 申請(qǐng)人:重慶博騰制藥科技股份有限公司