專利名稱：一種布洛芬的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化藥合成領(lǐng)域，具體涉及ー種布洛芬的精制方法。
背景技術(shù)：
布洛芬(Ibuprofen)為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥。其消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用效果良好，不良反應(yīng)較小。其化學(xué)名稱為2_ (4-異丁苯基)丙酸，分子式為C13H18O2，分子量為206. 28，
具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式
^o^ILooh目前，布洛芬已在世界上廣泛應(yīng)用，成為全球最暢銷的非處方藥物之一，和阿司匹林、撲熱息痛一起并列為解熱鎮(zhèn)痛藥三大支柱產(chǎn)品。除中國藥典收載外，還被美、英、日等多國藥典收入。布洛芬最早于1968年在英國上市,生產(chǎn)商為英國布茨公司，商品名為Brufen。由于它兼有抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛的療效，而且毒性低，在療效和副作用等方面均優(yōu)于阿司匹林和撲熱息痛，因而市場迅速擴(kuò)大。布洛芬在臨床應(yīng)用中有其自己的特色，對胃腸道的副作用較輕，易耐受，是非留體類抗炎藥類藥物中胃腸刺激性較低的，但仍偶有胃腸刺激性報道。目前，市場上大多數(shù)的布洛芬藥物為ロ服劑型，當(dāng)患者不能服用ロ服制劑時，注射給予布洛芬就顯得尤為重要。為了減低布洛芬的胃腸刺激性與滿足臨床注射布洛芬的需求，布洛芬注射級原料的合成與提純就顯得至關(guān)重要，由于市場上現(xiàn)僅有布洛芬ロ服制劑原料，無注射級原料，不能滿足制備注射劑的需求，因此制備注射級布洛芬原料是ー個亟待解決的問題。布洛芬的合成有多種方法，但目前國內(nèi)エ業(yè)化應(yīng)用較多的主要方法為I、經(jīng)典的布洛芬合成路線(Boots法)該方法以異丁基苯為原料，經(jīng)傅克反應(yīng)生成對異丁基苯こ酮，再經(jīng)達(dá)村縮合(Darzens condensation)生成I-(4-異丁基苯基)丙酸,最后或經(jīng)氧化得布洛芬,或是通過肟化反應(yīng)，再經(jīng)水解制得布洛芬。我國常州藥廠和新華藥廠分別用上述路線生產(chǎn)過布洛芬。但這條合成路線步驟繁瑣、原料利用率低、耗能大。另外，有大量無機(jī)鹽產(chǎn)生，成品的精制也很繁雜，生產(chǎn)成本高，污染較嚴(yán)重。2、1-(4_異丁基苯基)こ醇羰化法(BHC法)合成布洛芬該方法是由美國Hoechst-Celanese公司與Boots公司聯(lián)合開發(fā)的布洛芬生產(chǎn)BHCエ藝，被譽(yù)為這一進(jìn)程中的成功典范，并因此而獲得1997年度美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎”的變更合成路線獎，該方法以異丁苯為原料，經(jīng)與こ酰氯的傅克酰化、催化加氫還原和催化羰基化三步反應(yīng)制得布洛芬。
其它的合成方法有烯烴羰基化法、齒代烴羰基化法、烯烴加氫法、環(huán)氧丙烷重排法、酶法等，此幾種方法在國內(nèi)實(shí)際エ業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用不多。上述合成方法得到的布洛芬為ロ服級，純度較低，不適合作為注射用原料，而在注射劑的制備中有效減少雜質(zhì)含量是保證注射劑安全性的ー個重要方面。CN201110386935. 4公開了ー種布洛芬鈉化合物的制法1，將原料布洛芬鈉化合物溶于水中，加入溶劑進(jìn)行萃取，然后分離掉含有雜質(zhì)的有機(jī)相，獲得水相；2，向上述水相中加入鈉的烷氧化物進(jìn)行處理，在處理過程中任選進(jìn)行加熱，然后降溫，過濾，獲得濾液；3，對所述布洛芬鈉水溶液進(jìn)行負(fù)壓結(jié)晶，為此，先在負(fù)壓和升高的溫度下進(jìn)行濃縮，然后降低溫度，加入布洛芬鈉化合物晶種，當(dāng)出現(xiàn)細(xì)小的晶粒時，保持溫度直至獲得理想的晶體，之后將析出的晶體進(jìn)行分離，洗滌，干燥，獲得精制的布洛芬鈉化合物。所述有機(jī)溶劑是こ酸こ酷、こ醚、環(huán)己烷中的ー種或幾種。CN200910096554. 5公開了ー種高純度的氨布洛芬的制備方法，包括以下步驟 (1)酰氯化反應(yīng)如式(II)所示的布洛芬在溶劑甲苯中，以ニ甲基甲酰胺為催化劑，與SOCl2在60 90°C下攪拌反應(yīng)4 10小時，減壓蒸餾除去溶劑甲苯，得布洛芬酰氯粗品；
(2)酰胺化反應(yīng)將布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，緩慢滴入溶有こ醇胺與K2CO3的CH2Cl2的懸濁液中，然后室溫下反應(yīng)6 24小吋，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液分離處理得到如式
(I)所示的氨布洛芬。該專利是布洛芬與其他溶劑反應(yīng)，然后再進(jìn)行分離，最終得到氨布洛芬。因此，在原有ロ服級布洛芬原料基礎(chǔ)上進(jìn)行精制與純化，制備出ー種高純度的注射級布洛芬原料具有較高的技術(shù)含量與市場價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的ー個目的是提供了一種布洛芬的精制方法。本發(fā)明提供的布洛芬的精制方法，包括以下步驟布洛芬粗品，加入有機(jī)溶劑，カロ熱，冷卻至室溫，冷藏結(jié)晶，抽濾，然后重復(fù)前面的步驟2-5次。上述方法中所述布洛芬粗品為布洛芬ロ服級的布洛芬，其中布洛芬的含量為98. 5%以上；所述有機(jī)溶劑為環(huán)己烷、正庚烷、醋酸こ酷、氯仿、苯、こ醚或石油醚，優(yōu)選為石油醚；所述有機(jī)溶劑的用量,有機(jī)溶劑與布洛芬粗品的體積重量比為3-8 Kml g)；優(yōu)選為5:1;所述加熱溫度為50_80°C，優(yōu)選為70°C ；所述冷藏結(jié)晶的溫度為-10_0°C，優(yōu)選為-5-l°C ；所述重結(jié)晶的次數(shù)根據(jù)布洛芬中雜質(zhì)含量的多少進(jìn)行，雜質(zhì)含量多，可進(jìn)行多次，優(yōu)選為2-5次，進(jìn)ー步優(yōu)選為3次，即可。具體的，本發(fā)明提供的布洛芬的精制方法，包括以下步驟I)首次重結(jié)晶將布洛芬粗品加入到有機(jī)溶劑中，加熱至50_80°C，攪拌溶解至均相，靜置O. 3-2h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-10-0°C結(jié)晶，過濾，在冰浴狀態(tài)下，用有機(jī)溶劑洗滌固體，抽濾，抽干，回收濾液，濾餅風(fēng)干；2) 二次重結(jié)晶將一 次重結(jié)晶后的產(chǎn)品，和有機(jī)溶劑混合后，加熱進(jìn)行二次重結(jié)晶，操作同1)，濾餅風(fēng)干；3)三次重結(jié)晶將二次重結(jié)晶后的產(chǎn)品，和有機(jī)溶劑混合后進(jìn)行三次重結(jié)晶，操作同步驟I)，抽干后，濾液回收套用，濾餅經(jīng)真空干燥后，即得高純度的布洛芬。所述步驟I)中用有機(jī)溶劑洗滌固體時，所述有機(jī)溶劑為環(huán)己烷、正庚烷、醋酸こ酷、氯仿、苯、こ醚或石油醚，優(yōu)選為石油醚，進(jìn)ー步優(yōu)選為60-90°C的石油醚，石油醚根據(jù)沸點(diǎn)來區(qū)別，本發(fā)明最有選的石油醚是該沸點(diǎn)范圍內(nèi)的石油醚；用量為所述有機(jī)溶劑與布洛芬粗品的體積重量比為3-8 Kml g)，可以與前面的有機(jī)溶劑相同，也可不同；抽濾時的速度為約100ml/min。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的布洛芬的精制方法包括以下步驟I)首次重結(jié)晶將布洛芬ロ服原料緩緩加入到石油醚中，加熱至70°C，攪拌溶解至均相，靜置O. 5h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-5—l°C結(jié)晶I. 5h，即有白色固體析出，過濾，用石油醚洗滌固體，緩慢抽濾，抽干后，回收濾液，濾餅風(fēng)干；2) 二次重結(jié)晶將一次重結(jié)晶后的產(chǎn)品，和石油醚混合后進(jìn)行二次重結(jié)晶，操作同I)，濾餅風(fēng)干；(3)三次重結(jié)晶將二次重結(jié)晶后的產(chǎn)品，和石油醚混合后進(jìn)行三次重結(jié)晶，操作同(I)，抽干后，濾液回收套用，濾餅經(jīng)真空干燥后，即得高純度的布洛芬。在步驟3)中，如果加熱至70°C時有明顯的不溶物，冷卻到30_40°C時進(jìn)行熱過濾，將物理雜質(zhì)除去；三次重結(jié)晶的濾液可合并后，減壓蒸出有機(jī)溶劑(40°C蒸出)，所得有機(jī)溶劑可重復(fù)利用；對所得固體仍可以多倍體積的有機(jī)溶劑，按照上述重結(jié)晶エ藝進(jìn)行精制，三次重結(jié)晶后可得符合注射劑要求的純品。本發(fā)明提供的布洛芬的精制方法具有以下優(yōu)點(diǎn)I、本發(fā)明提供的方法中使用的溶劑優(yōu)選為石油醚可回收，并重復(fù)利用，可最大限度地降低企業(yè)的生產(chǎn)成本，并能減少對環(huán)境的污染。溶解在濾液中的布洛芬原料，可在有機(jī)溶劑回收后，再次重新投入到下次精制過程中，循環(huán)利用，能夠提高布洛芬精制的收率，同時也能降低生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)成本?，F(xiàn)提取溶劑石油醚主要根據(jù)其沸程分為三種石油醚(30-60°C )、石油醚(60-90°C)、石油醚(90-120°C)，本發(fā)明中精制方法需加熱至70°C，石油醚(30_60°C )因其沸程為30-60°C，在70°C時已揮發(fā)，不適合使用，而石油醚(90-120°C )其沸程較高，在70°C時，其提取效率不高，但石油醚出0-90で)其沸程為60-90°C，在70°C時尚處于氣、液臨界狀態(tài)，此時，其提取效率相對較高，故本發(fā)明所用提取溶劑優(yōu)選為石油醚出0-90で)。本發(fā)明提供的方法，循環(huán)利用后，整個エ藝過程總收率超過80%。本發(fā)明提供的方法可以制得高純度的精制品，而且成本低廉，制得的布洛芬純度達(dá)99. 5%以上，極為有效地提高了布洛芬純度，最終獲得了一種高純度注射級的布洛芬化合物，從而提供了安全性高的注射劑原料。2、本發(fā)明方法簡單、易于操作，原料與溶劑可重復(fù)循環(huán)利用，適于大規(guī)模エ業(yè)化生產(chǎn)。3、需要說明的是，本發(fā)明提供的精制エ藝如果在生產(chǎn)上出現(xiàn)三次重結(jié)晶后雜質(zhì)沒有達(dá)到要求的情況時，可能與布洛芬起始原料中雜質(zhì)含量多少有關(guān)，可增加重結(jié)晶次數(shù)1-2次至合乎雜質(zhì)要求。前兩次精制后進(jìn)行雜質(zhì)檢測，以后每精制一次檢測一次。如果原料起始雜質(zhì)較少，可能需要精制的次數(shù)也較少。4、CN201010235320. 7公開了ー種注射用布洛芬的精制方法，將ロ服級布洛芬用溶劑加熱溶解后，加入活性炭吸附后趁熱過濾，濾液冷卻后，在-20-30°C環(huán)境下結(jié)晶，再次過濾后收集濾餅，用溫水沖洗后烘干，即得注射用布洛芬。此方法由于用活性炭吸附，大大 減低了原料利用率，降低了總收率；終產(chǎn)品用溫水沖洗后再烘干，増加了終產(chǎn)品中水份的含量；烘干，易給終產(chǎn)品帶來降解產(chǎn)物，而本發(fā)明方法，整個エ藝過程中均用易揮發(fā)的有機(jī)溶齊U，不易殘留于終產(chǎn)品中，且無需用水沖洗、烘干，大大降低了終產(chǎn)中的水份與因精制エ藝帶來雜質(zhì)的可能性，且本發(fā)明未用活性炭吸附，提高了原料利用率，且整個エ藝中原料和溶劑可回收套用，減少了對環(huán)境污染的同時，也提高了原料的利用率。


圖I :布洛芬精制品IR光譜圖；圖2 :布洛芬精制品H-NMR(CDCl3)圖；圖3 :布洛芬精制品MS圖；圖4 :布洛芬精制品純度檢測HPLC色譜圖。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I :布洛芬的精制方法I、精制方法I)將布洛芬粗粉IOOOg (含量為98. 80% )緩緩加入到5L的石油醚出0_90で，是根據(jù)沸點(diǎn)高低來區(qū)分的石油醚的類別)中，加熱至70°C，攪拌溶解至均相，靜置O. 5h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-5-rC結(jié)晶I. 5h，即有白色固體析出，過濾，用冰浴過的石油醚(60-90°C )洗滌固體,緩慢抽濾(速度約100ml/min)，抽干后，得到濾餅，回收濾液；2)濾餅再次和5L的石油醚(60-90°C )混合后進(jìn)行重結(jié)晶，重復(fù)步驟I)的操作兩次；三次結(jié)晶后，濾餅經(jīng)真空干燥后即得高純度的布洛芬精制品458. Sg，收率為45. 88%。2、布洛芬純度的檢測檢測方法為照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6父250111111，511111)，以1(%氯こ酸水溶液(用氨水調(diào)節(jié)PH值至3. O)こ腈(40 60)為流動相；檢測波長為254nm;流速為每分鐘2ml。取布洛芬有關(guān)物質(zhì)C對照品適量，精密稱定，加こ腈制成每Iml各約含O. 15mg的溶液，作為有關(guān)物質(zhì)C對照品！)t備液。取供試品溶液5ml,加入有關(guān)物質(zhì)C對照品！)t備液O. 1ml，搖勻，取10 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖。布洛芬有關(guān)物質(zhì)C的相對保留時間約為I. 68 ;各峰拖尾因子應(yīng)不大于2. 5，理論板數(shù)按布洛芬峰計算不低于2500。測定法精密稱取布洛芬精制品約30mg，置IOml量瓶中，加流動相適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對供試品溶液；精密量取有關(guān)物質(zhì)C對照品貯備液2ml，置IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取IOy I注入液相色譜儀，記錄色譜圖。除溶劑峰外，按面積歸ー化法計算最大單個雜質(zhì)不得過O. 1%，總雜不得過0.5%。最終檢測結(jié)果顯示，實(shí)施例I提供的布洛芬的含量為99. 86%，最大單個雜質(zhì)不過O. 1%，總雜不過O. 5% ；
實(shí)施例2 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)將布洛芬ロ服原料IOOOg(含量為98. 80% )緩緩加入到5L的正庚烷中，加熱至70°C，攪拌溶解至均相，靜置O. 5h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-5-rC，結(jié)晶I. 5h，即有白色固體析出，過濾，用冰浴過的正庚烷洗滌固體后緩慢抽濾(速度約IOOml/min),抽干后，回收濾液。2)濾餅再次和5倍(體積重量比)的正庚烷混合后進(jìn)行重結(jié)晶，重復(fù)步驟I)的操作兩次。三次結(jié)晶后，濾餅經(jīng)真空干燥后即得高純度的布洛芬精制品399. 9g，收率為
39.99%。2、布洛芬純度的檢測檢測方法同實(shí)施例1，最終檢測結(jié)果顯示，實(shí)施例2提供的布洛芬的含量為99. 81%，最大單個雜質(zhì)不過O. 1%，總雜不過0.5%。實(shí)施例3 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)將布洛芬ロ服原料1000g(含量為98. 80 % )緩緩加入到3L的石油醚(60-900C )中，加熱至70°C，攪拌溶解至均相，靜置O. 5h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置干-5-l°C結(jié)晶I. 5h，即有白色固體析出，過濾，用冰浴過的石油醚出0-90で)洗滌固體，緩慢抽濾(速度約100ml/min)，抽干后，得到濾餅，回收濾液；2)濾餅再次和3L的石油醚(60-90°C )混合后進(jìn)行重結(jié)晶，重復(fù)步驟I)的操作兩次。三次結(jié)晶后，濾餅經(jīng)真空干燥后即得高純度的布洛芬精制品408. 6g，收率為
40.86%。2、布洛芬純度的檢測檢測方法同實(shí)施例1，最終檢測結(jié)果顯示，實(shí)施例3提供的布洛芬的含量為99. 64%，最大單個雜質(zhì)不過O. 1%，總雜不過0.5%。實(shí)施例4 :布洛芬的精制方法I、精制方法
I)將布洛芬ロ服原料1000g(含量為98. 80 % )緩緩加入到8L的石油醚(60-90°C)中，加熱至70°C，攪拌溶解至均相，靜置O. 5h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-5-l°C結(jié)晶I. 5h，即有白色固體析出，過濾，用冰浴過的石油醚出0-90で)洗滌固體后緩慢抽濾(速度約100ml/min)，抽干后，回收濾液。2)濾餅再次和8倍(體積重量比)的石油醚(60_90°C )混合后進(jìn)行重結(jié)晶，重復(fù)步驟I)的操作兩次。三次結(jié)晶后，濾餅經(jīng)真空干燥后即得高純度的布洛芬精制品396. 4g，收率為39. 64%。2、布洛芬純度的檢測檢測方法同實(shí)施例1，最終檢測結(jié)果顯示，實(shí)施例4提供的布洛芬的含量為99. 72 %，最大單個雜質(zhì)不過0.1%，總雜不過0.5%。 實(shí)施例5 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)將布洛芬ロ服原料1000g(含量為98. 80 % )緩緩加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加熱至50°C，攪拌溶解至均相，靜置O. 5h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-5-l°C結(jié)晶I. 5h，即有白色固體析出，過濾，用冰浴過的的石油醚(60-90°C )洗滌固體后緩慢抽濾(速度約100ml/min)，抽干后，回收濾液。2)濾餅再次和5倍(體積重量比)的石油醚(60_90°C )混合后進(jìn)行重結(jié)晶，重復(fù)步驟I)的操作兩次。三次結(jié)晶后，濾餅經(jīng)真空干燥后即得高純度的布洛芬精制品414. Ig,收率為41. 47%。2、布洛芬純度的檢測檢測方法同實(shí)施例1，最終檢測結(jié)果顯示，實(shí)施例5提供的布洛芬的含量為99. 69 %，最大單個雜質(zhì)不過0.1%，總雜不過0.5%。實(shí)施例6 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)將布洛芬ロ服原料1000g(含量為98. 80 % )緩緩加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加熱至80°C，攪拌溶解至均相，靜置O. 5h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-5-l°C結(jié)晶I. 5h，即有白色固體析出，過濾，用冰浴過的石油醚出0-90で)洗滌固體后緩慢抽濾(速度約100ml/min)，抽干后，回收濾液。2)濾餅再次和5倍(體積重量比)的石油醚(60_90°C )混合后進(jìn)行重結(jié)晶，重復(fù)步驟I)的操作兩次。三次結(jié)晶后，濾餅經(jīng)真空干燥后即得高純度的布洛芬精制品417. 5g，收率為
41.75%。2、布洛芬純度的檢測檢測方法同實(shí)施例1，最終檢測結(jié)果顯示，實(shí)施例6提供的布洛芬的含量為99. 67 %，最大單個雜質(zhì)不過0.1%，總雜不過0.5%。實(shí)施例7 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)將布洛芬ロ服原料1000g(含量為98. 80 % )緩緩加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加熱至70°C，攪拌溶解至均相，靜置O. 5h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-1-0°C結(jié)晶I. 5h，即有白色固體析出，過濾，用冰浴過的石油醚(60-90°C )洗滌固體后緩慢抽濾(速度約100ml/min)，抽干后，回收濾液。2)濾餅再次和5倍(體積重量比)的石油醚出0_90で)混合后進(jìn)行重結(jié)晶，重復(fù)步驟I)的操作兩次。三次結(jié)晶后，濾餅經(jīng)真空干燥后即得高純度的布洛芬精制品402. 6g，收率為40. 26%。2、布洛芬純度的檢測檢測方法同實(shí)施例1，最終檢測結(jié)果顯示，實(shí)施例7提供的布洛芬的含量為 99. 77 %，最大單個雜質(zhì)不過0.1%，總雜不過0.5%。實(shí)施例8 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)將布洛芬ロ服原料IOOOg(含量為98. 80 % )緩緩加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加熱至70°C，攪拌溶解至均相，靜置O. 5h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-10—5°C結(jié)晶I. 5h，即有白色固體析出，過濾，用冰浴過的石油醚出0-90で)洗滌固體后緩慢抽濾(速度約100ml/min)，抽干后，回收濾液。2)濾餅再次和5倍(體積重量比)的石油醚出0-90で)混合后進(jìn)行重結(jié)晶，重復(fù)步驟I)的操作兩次。三次結(jié)晶后，濾餅經(jīng)真空干燥后即得高純度的布洛芬精制品400. 7g，收率為
40.07%。2、布洛芬純度的檢測檢測方法同實(shí)施例1，最終檢測結(jié)果顯示，實(shí)施例8提供的布洛芬的含量為99. 82 %，最大單個雜質(zhì)不過0.1%，總雜不過0.5%。實(shí)驗(yàn)例布洛芬精制品的結(jié)構(gòu)確證對實(shí)施例I制備的布洛芬精制品分別進(jìn)行元素分析、IR光譜鑒別、H-NMR氫譜分析、質(zhì)譜解析和高效液相色譜(HPLC)分析，數(shù)據(jù)如下，IR光譜鑒別、H-NMR氫譜分析、MS和HPLC圖譜見附圖1-4。元素分析理論值C :75.69%，H :8.80% ；實(shí)驗(yàn)值C :75· 75%，H :8· 85%。IR(KBr)CnT1 2966,1720，1509，1452，1366，1329，1202，1169，780。H-NMR(CDCl3)δ 0. 9(s,6H, CH(CH3)2) ；1. 50 (d, 3H, CH3CH) ；1. 83 (m, 1H, (CH3)2CH) ；2. 5(d,2H, CH2CH)；3. 7 (q，1H，CH3CH) ；7. 0-7. 3 (dd，4H，為苯環(huán)上的四個氫)。MS (m/z) :206為分子離子峰，163，161，119，107，91，77，43等均能獲得合理的開裂解析。根據(jù)布洛芬精制品結(jié)構(gòu)確證圖1-3，可以看出，本發(fā)明所得布洛芬精制品紅外光譜圖與中國藥品紅外光譜集中布洛芬紅外光譜圖各個峰相對應(yīng)，H-NMR氫譜分析結(jié)果與布洛芬結(jié)構(gòu)式相對應(yīng)，質(zhì)譜分析中碎片離子峰均得到合理解析，確證了所得產(chǎn)物為布洛芬，在精制過程中，布洛芬化學(xué)結(jié)構(gòu)未發(fā)生變化。另外，通過精制產(chǎn)物HPLC圖譜可以看出，本發(fā)明所得產(chǎn)物純度較高，面積歸ー化法積分?jǐn)?shù)據(jù)顯示，實(shí)施例I產(chǎn)物HPLC色譜圖中主峰面積占99. 86%，表示本發(fā)明實(shí)施例I所得布洛芬精制品純度為99. 86%。同樣，對其余實(shí)施例提供的布洛芬進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，結(jié)果同實(shí)施例I。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明具體實(shí)施方式
及試驗(yàn)，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作ー些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保 護(hù)的范圍。
權(quán)利要求
1.一種布洛芬的精制方法，其特征在于，該精制方法包括以下步驟布洛芬粗品，加入有機(jī)溶劑，加熱，冷卻至室溫，冷藏結(jié)晶，抽濾，然后重復(fù)前面的步驟2-5次。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述布洛芬粗品為布洛芬ロ服級的布洛芬，其中布洛芬的含量為98. 5%以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為環(huán)己烷、正庚烷、醋酸こ酷、氯仿、苯、こ醚或石油醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為石油醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑與布洛芬粗品的體積重量比為3-8 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的精制方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑與布洛芬粗品的體積重量比為5:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述加熱溫度為50-80°C，優(yōu)選為70。。。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述冷藏結(jié)晶的溫度為-10-0°C，優(yōu)選為 _5—I °C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的精制方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 1)首次重結(jié)晶 將布洛芬粗品加入到有機(jī)溶劑中，加熱至50-80°C，攪拌溶解至均相，靜置0. 3-2h后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-io-o°c結(jié)晶，過濾，在冰浴狀態(tài)下，用有機(jī)溶劑洗滌固體，抽濾，抽干，回收濾液，濾餅風(fēng)干； 2)二次重結(jié)晶 將一次重結(jié)晶后的產(chǎn)品，和有機(jī)溶劑混合后，加熱進(jìn)行二次重結(jié)晶，操作同1)，濾餅風(fēng)干； 3)三次重結(jié)晶 將二次重結(jié)晶后的產(chǎn)品，和有機(jī)溶劑混合后進(jìn)行三次重結(jié)晶，操作同步驟I)，抽干后，濾液回收，濾餅經(jīng)真空干燥后，即得高純度的布洛芬。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的精制方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 1)首次重結(jié)晶 將布洛芬ロ服原料緩緩加入到石油醚中，加熱至70°C，攪拌溶解至均相，靜置0. 5h，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物置于-5 — TC結(jié)晶I. 5h，即有白色固體析出，過濾，用石油醚洗滌固體，抽濾，抽干后，回收濾液，濾餅風(fēng)干； 2)二次重結(jié)晶 將一次重結(jié)晶后的產(chǎn)品，和石油醚混合后進(jìn)行二次重結(jié)晶，操作同I)，濾餅風(fēng)干； 3)三次重結(jié)晶 將二次重結(jié)晶后的產(chǎn)品，和石油醚混合后進(jìn)行三次重結(jié)晶，操作同(I)，抽干后，濾液回收套用，濾餅經(jīng)真空干燥后，即得高純度的布洛芬。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種布洛芬的精制方法，該精制方法包括以下步驟布洛芬粗品，加入有機(jī)溶劑，加熱，冷卻至室溫，冷藏結(jié)晶，然后重復(fù)前面的步驟2-5次。本發(fā)明提供的方法可以制得高純度的精制品，而且成本低廉，制得的布洛芬純度達(dá)99.5％以上，極為有效地提高了布洛芬純度，最終獲得了一種高純度注射級的布洛芬化合物，從而提供了安全性高的注射劑原料。
文檔編號C07C51/43GK102850206SQ201210328660
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者呂美紅, 孫備, 呂凌, 程杰, 崔穎 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司