專利名稱：經(jīng)甲磺?；闹苽鋘取代的吡咯烷衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-取代的吡咯烷衍生物，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種由多種致病因素引起的疾病過程，在禁食狀態(tài)或口服葡萄糖耐受測 試期間服用葡萄糖后，表現(xiàn)為高血糖癥或血漿葡萄糖水平升高。糖尿病有兩種常見形式，I型和II型糖尿病。I型糖尿病(或稱胰島素依賴型糖尿病(IDDM))患者很少產(chǎn)生或完全不產(chǎn)生胰島素；11型糖尿病(或稱非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))患者與非糖尿病患者相t匕，患者的血漿胰島素水平往往相同甚至更高，這些患者的主要胰島素敏感組織，肌肉、肝和脂肪組織等對胰島素的刺激作用已產(chǎn)生抗性，胰島素難以發(fā)揮其正常的調(diào)控血糖平衡的作用。目前降血糖的方法和藥物較多，體育鍛煉和膳食熱量攝取的減少可能改善糖尿病的癥狀，但作用有限；在給與能刺激β_細胞分泌更多胰島素的磺酰脲類(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或美格列奈，和/或在磺酰脲類或美格列奈無效時，通過注射胰島素來增加血漿的胰島素水平，以刺激對胰島素產(chǎn)生了抗性的組織，但是直接給予胰島素或胰島素的促分泌素有引起低血糖的風(fēng)險，同時可能出現(xiàn)血漿高胰島素濃度引起的高水平的胰島素抗性。雙胍類能提高胰島素敏感性，從而使高血糖癥有所緩和，但是苯乙雙胍和二甲雙胍等雙胍類藥物，都可誘發(fā)乳酸中毒、惡心或腹瀉。Glitazones (B卩，5_芐基噻唑烷_2，4_ 二酮)是一類新的有效改善II型糖尿病多種癥狀的化合物，在幾種II型糖尿病的動物的模型中，這些藥物基本提高了肌肉、肝和脂肪組織內(nèi)的胰島素敏感性，從而可部分的降低血漿高葡萄糖水平。二肽基肽酶IV (DPP-IV)是一種從H-Xaa-Pro (其中Xaa是任意的氨基酸、優(yōu)選一種親脂性氨基酸且Pro是脯氨酸)開始的肽類中裂解N—末端二肽的絲氨酸蛋白酶。它也可作為以序列H-Xaa-Ala(其中Ala是丙氨酸)開始的底物肽類。DPP-IV廣泛存在于各種組織的上皮層、某些組織中的中胚層細胞和特定的T淋巴細胞亞群表面，以腎皮質(zhì)含量最多，其次為肺、腎上腺、空腸、肝臟等，以跨膜和可溶的形式表達。它屬于脯氨酰寡肽酶家族的一員，是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，每個亞單位包含兩個結(jié)構(gòu)域，即一個α/β水解酶結(jié)構(gòu)域和一個八面β —螺旋結(jié)構(gòu)域；在這兩個結(jié)構(gòu)域間有一個大小約30 45Α的大型洞穴，是控制底物的出入口，其內(nèi)有一袋狀結(jié)構(gòu)，為DPP-IV的活性部位。DPP-IV的底物是N末端倒數(shù)第二位上存在脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的蛋白質(zhì)，能從肽鏈的N末端水解兩個氨基酸殘基，使許多生物活性肽失活。DPP-IV具有激活T淋巴細胞中的作用，DPP-IV與T細胞蛋白⑶26相同，DPP-IV抑制劑能夠調(diào)節(jié)T細胞反應(yīng)性，可以將其開發(fā)為新型免疫調(diào)節(jié)劑；此外，因CD26是HIV所必需的共同受體，因此DPP-IV抑制劑有可能可用以治療AIDS。DPP-IV還具有免疫系統(tǒng)外部的作用=DPP-IV能增加胰高血糖素樣肽-I和-2(GLP-1和GLP-2)等幾種肽激素的降解。葡萄糖依耐性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)在維持體內(nèi)葡萄糖平衡方面起著關(guān)鍵作用，它能刺激人體產(chǎn)生胰島素以應(yīng)對血糖水平升高的情況，此外能降低由肝臟產(chǎn)生的葡萄糖，減緩食物吸收速度，產(chǎn)生過飽的感覺并降低食欲。II型糖尿病患者的GIP促胰島素分泌的作用受阻，僅有GLP-I能發(fā)揮促胰島素分泌的作用，以及抑制胃排空從而產(chǎn)生過飽的感覺降低食欲。所以通過抑制DPP-IV，從而間接增加血漿胰高血糖素樣肽-I的水平能夠產(chǎn)生治療II型糖尿病和葡萄糖耐量異常等疾病的作用。目前，文獻已經(jīng)公開了部分DPP-IV的抑制劑，雖然從隨機篩選程序中已發(fā)現(xiàn)了一些先導(dǎo)化合物，但在該領(lǐng)域中的大部分工作集中于研究底物類似物。在底物類似物的研究中發(fā)現(xiàn)，最有效的抑制劑是氨基?；量┩榕鹚犷?，但是它們是不穩(wěn)定的，趨向于環(huán)化，其 它一些更穩(wěn)定的吡咯烷與噻唑烷衍生物對酶的親和性較低，在臨床情形中需要大劑量。氰基吡咯烷類提供了良好的折衷方案，它們既對酶具有較高的親和性，又在游離堿的溶液中具有長短適中的半衰期。維格列汀/Vildaglitin(TSA) (US6166063)和saxagliptin(下式B) (W02004052850，國際
公開日2004年6月4號)作為氰基吡咯烷衍生物的代表，前者已獲準上市。
權(quán)利要求
1. 一種通式化合物I的制備方法，包括以下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于通式化合物I中X是亞甲基，n是1，R是4-甲氧節(jié)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(二)中，三光氣代替碳酰咪唑使 式xn環(huán)化生成式X in取代咪唑烷酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其特征在于步驟(二)中，式XIV經(jīng)硼氫 化鈉還原得式XV。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其特征在于步驟(二)中，式XV與甲磺酰 氯反應(yīng)制備甲磺?；氖絏V。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)的N-取代的吡咯烷衍生物，及其作為DPP-IV抑制劑用于治療和/或預(yù)防糖尿病以及其它與DPP-IV相關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。。
文檔編號C07D403/12GK102838589SQ201210329999
公開日2012年12月26日 申請日期2008年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月23日
發(fā)明者王學(xué)超, 王六堂, 張斌, 何兆權(quán) 申請人:成都地奧制藥集團有限公司