專利名稱：一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗糖尿病藥物西他列汀的中間體2，4，5-三氟苯乙酸的合成方法。
背景技術(shù)：
2，4，5-三氟苯乙酸是合成抗糖尿病藥物西他列汀(sitagliptin)的重要中間體。西他列汀為2006年由美國Merck公司首先開發(fā)上市的新型糖尿病治療藥物，主要 用于II型糖尿病的治療。由于其獨特的作用機制和良好的療效，西他列汀已成為目前最暢銷的抗糖尿病藥物，市場銷售額超過20億美元。2，4，5-三氟苯乙酸是西他列汀的關(guān)鍵中間體，文獻(xiàn)報道的主要合成路線如下1.中國專利CN 1749232/CN 101659611報道1，2，4-三氟苯與多聚甲醛及氯化劑反應(yīng)得到2，4，5-三氟氯芐，再與氰化物進(jìn)行氰化反應(yīng)，最后經(jīng)酸性或堿性回流水解制得2，4，5-三氟苯乙酸，反應(yīng)式如下
rY^I 勵·滅V 更-CM rYYa<,€N_ Fy^yCH5COOII
r 人人F 輯《<%一 f 人人F2) Ha " p A>.Af
該路線步驟多，收率低，污染大，采用劇毒氰化鈉存在嚴(yán)重安全隱患。2.中國專利CN 101092345報道同樣以1，2，4-三氟苯與多聚甲醛及氯化劑反應(yīng)得到2，4，5-三氟氯芐，然后在催化劑作用下與一氧化碳反應(yīng)得到2，4，5-三氟苯乙酸，反應(yīng)式如下
該工藝使用的催化劑四羰基鈷鹽價格高昂不易得，一氧化碳劇毒，需要高壓反應(yīng)設(shè)備等，工業(yè)化存在較大的難度。3.中國專利 CN 101823952/CN 101429115 報道 2，4，5_ 三氟氯芐或 2，4，5_ 三氟
溴芐，在無水有機溶劑中與金屬鎂作用制得2，4，5-三氟芐基格氏試劑，再與二氧化碳反應(yīng)，酸化提取后得到2，4，5-三氟苯乙酸，反應(yīng)式如下
F、p... ,CHsX
'f DMgTTHF F ,- CHsCOOH
2) CO2 3) HCl F ,、■人 f
X = ClorBr
該路線所用原料不易得，格氏反應(yīng)條件要求苛刻，工業(yè)化難度較大。
4.中國專利CN 101244994報道以1，2,4-三氟苯為原料，經(jīng)傅克?；?、Willgerodt-Kindler重排和水解等步驟制得2，4, 5-三氟苯乙酸,反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是由以下四個反應(yīng)步驟組成 A.2，4，5-三氟硝基苯(I)與丙二酸二乙酯縮合制備2，5- 二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(II); B.二元酯的水解、酸化和脫羧反應(yīng)； C.硝基的還原反應(yīng)； D.氨基的重氮化氟化反應(yīng)； 所述四個步驟依次按照A、B、C、D的順序進(jìn)行，或者依次按照A、C、B、D的順序進(jìn)行，或者依次按照A、C、D、B的順序進(jìn)行。
2.如權(quán)利要求1所述2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是2，4，5-三氟硝基苯(I)與丙二酸二乙酯縮合采用的強堿是氫氧化鈉，或者是氫氧化鉀，或者是甲醇鈉。
3.如權(quán)利要求1所述2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是硝基的還原反應(yīng)采用化學(xué)還原法或催化氫化法或者催化轉(zhuǎn)移氫化法。
4.如權(quán)利要求3所述2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是硝基的還原反應(yīng)采用化學(xué)還原法時，采用鐵粉法或水合肼/氯化鐵法。
5.如權(quán)利要求3所述2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是硝基的還原反應(yīng)采用催化氫化法時，采用鈀/炭為催化劑的方法。
6.如權(quán)利要求3所述2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是硝基的還原反應(yīng)采用催化氫化法時，采用雷尼鎳為催化劑的方法。
7.如權(quán)利要求3所述2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是硝基的還原反應(yīng)采用催化轉(zhuǎn)移氫化法時，采用鈀/炭為催化劑的方法。
8.如權(quán)利要求7所述2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是硝基的還原反應(yīng)采用催化轉(zhuǎn)移氫化法，且采用鈀/炭為催化劑時，采用水合肼、甲酸衍生物、次亞膦酸鹽、環(huán)己醇、異丙醇、環(huán)己二烯等。
9.如權(quán)利要求1所述2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是與2，4，5-三氟硝基苯(I)縮合的丙二酸二乙酯可以是類似作用的其它化合物，包括丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二苯酯、氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯、氰乙酸丙酯、氰乙酸丁酯、丙二月青等。
10.如權(quán)利要求1所述2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是合成路線為以.2，4，5-三氟硝基苯(I)為原料，與丙二酸二乙酯在強堿氫氧化鈉的作用下縮合得到2，5- 二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(II)，再經(jīng)水解、酸化、脫羧得到2，5-二氟-4-硝基苯乙酸(III)，再經(jīng)催化氫化制得2，5-二氟-4-氨基苯乙酸(IV)，最后經(jīng)重氮化氟化制得.2，4，5-三氟苯乙酸；中間體2，5- 二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(II)也可先經(jīng)催化氫化合成2，5- 二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯(V)，再經(jīng)水解、酸化、脫羧得到2，5- 二氟-4-氨基苯乙酸(IV);中間體2，5- 二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯(V)還可先經(jīng)重氮化氟化制備.2，4，5-三氟苯基丙二酸二乙酯(VI)，再經(jīng)水解、酸化、脫羧制備2，4，5-三氟苯乙酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是由下述四個反應(yīng)步驟組成A.2,4,5-三氟硝基苯(I)與丙二酸二乙酯縮合制備2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(II)的反應(yīng)，B.二元酯的水解、酸化和脫羧反應(yīng)，C.硝基的還原反應(yīng)，D.氨基的重氮化氟化反應(yīng)，所述四個反應(yīng)步驟可以依次按照A、B、C、D，或者A、C、B、D，或者A、C、D、B的順序進(jìn)行。本發(fā)明是利用2,4,5-三氟硝基苯(I)中硝基對位氟的高取代活性，使得2,4,5-三氟硝基苯(I)與丙二酸二乙酯的縮合容易進(jìn)行，所用原料2,4,5-三氟硝基苯(I)價廉易得，也很容易從2,4-二氯氟苯經(jīng)硝化和氟化兩步反應(yīng)制備。同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和、總收率高、生產(chǎn)成本低等特點，比較適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C57/58GK103012111SQ20121033507
公開日2013年4月3日 申請日期2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月12日
發(fā)明者鄭土才, 吾國強, 呂延文 申請人:衢州學(xué)院