一種羥基酪醇的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種羥基酪醇的化學合成方法，包括以下步驟：(1)用二氯甲烷保護鄰苯二酚的兩個酚羥基：鄰苯二酚與二氯甲烷反應(yīng)制備1，2-亞甲二氧基苯；(2)1，2-亞甲二氧基苯與草酰氯的各種單酯反應(yīng)制備3，4-亞甲二氧基苯乙酮酸酯。(3)3，4-亞甲二氧基苯乙酮酸酯通過Wollff-kishner-黃鳴龍還原反應(yīng)制備3，4-亞甲二氧基苯乙酸；(4)使用氫化鋰鋁或硼氫化鋰或硼氫化鈉還原3，4-亞甲二氧基苯乙酸制備3，4-亞甲二氧基苯乙醇，然后用三溴化硼或鈀碳脫掉3，4-亞甲二氧基苯乙醇的亞甲基保護制備羥基酪醇。本發(fā)明使用的反應(yīng)試劑易得，廉價，反應(yīng)條件溫和，整個反應(yīng)的最終產(chǎn)率為23％。
【專利說明】一種羥基酪醇的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種羥基酪醇的化學合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]羥基酪醇(hydroxytyrosol)又名3,4 二羥基苯乙醇,它主要是以酯化物橄欖苦苷的形式存在于橄欖的各個部位，橄欖苦苷經(jīng)過水解后可得到游離的羥基酪醇。是一種天然的多酚類化合物，具有很強的抗氧化性。近年來，國內(nèi)外大量研究證實羥基酪醇具有很多有益于人體健康的生物藥理活性(I)羥基酪醇在降低血壓，預(yù)防心血管疾病方面有積極的促進作用；(2)羥基酪醇對骨骼生長發(fā)育及機能有益處；(3)羥基酪醇在抗癌防癌方面也有應(yīng)用；(4)羥基酪醇有抑菌作用；(5)羥基酪醇可以有效降低和抑制吸煙對人體的危害。由于其卓越的生理活性，近年來深受生物和醫(yī)學界的重視。
[0003]目前羥基酪醇主要由以下方式獲得:(I)從榨橄欖油所產(chǎn)生的廢水中提取羥基酪醇。這種方法的優(yōu)點是對生產(chǎn)橄欖油所產(chǎn)生的廢水進行廢物利用，減少對環(huán)境的污染。但此方法需消耗大量溶劑，且羥基酪醇收率較低，不太適合工業(yè)化生產(chǎn)；(2)利用生物發(fā)酵法得到羥基酪醇。該方法涉及基因工程菌，技術(shù)要求比較高，生產(chǎn)周期長，目前技術(shù)還不成熟；
[3]利用化學合成的方法制備羥基酪醇。近年來文獻報道的羥基酪醇的人工合成方法主要是通過還原3，4- 二羥基苯乙酸或氧化酪醇來制備。但以上路線原料穩(wěn)定性較差，成本較高。帝斯曼公司還以鄰苯二酚為原料，申請了制備羥基酪醇的方法專利，但路線中用到鈀碳等昂貴的化學試劑，因此需要研究一種更加經(jīng)濟的合成羥基酪醇的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】
`
[0004]本發(fā)明目的是提供一種更加經(jīng)濟羥基酪醇的合成方法，在保證與其它已公布的方法總體產(chǎn)率不變的同時，大大降低了合成羥基酪醇的成本。
[0005]為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:一種羥基酪醇的合成方法，包括以下步驟:
[0006](I)用二氯甲烷保護鄰苯二酚的兩個酚羥基:鄰苯二酚與二氯甲烷反應(yīng)制備1，2-亞甲二氧基苯；
[0007](2)以結(jié)構(gòu)通式a所示的草酰氯的各種單酯為傅克反應(yīng)的原料，與1，2_亞甲二氧基苯反應(yīng)制備3，4-亞甲二氧基苯乙酮酸酯，a中的R為C1-C6的烷基或C6H5CH2。
[0008]

OO-R



(a)

Cl O
[0009](3) 3,4-亞甲二氧基苯乙酮酸酯通過Wolff-Kishner-黃鳴龍還原反應(yīng)制備3,
4-亞甲二氧基苯乙酸；
[0010](4)使用氫化鋰鋁或硼氫化鋰或硼氫化鈉還原3，4-亞甲二氧基苯乙酸制備3，4-亞甲二氧基苯乙醇，然后用三溴化硼或鈀碳脫掉3，4_亞甲二氧基苯乙醇的亞甲基保護制備羥基酪醇。
[0011]具體的一種羥基酪醇的制備方法包括以下步驟:
[0012](I)將四丁基溴化銨(TBAB)溶于二甲基亞砜，加熱至110°C回流，向其中同時滴加鄰苯二酚的二甲基亞砜溶液，以及50%的無機堿溶液，持續(xù)反應(yīng)結(jié)束后，加水，繼續(xù)加熱蒸懼，收集99~104°C餾分，將餾出液處理得1，2_亞甲二氧基苯；
[0013]其中，所述無機堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB與鄰苯二酚的摩爾比為 0.05 ~0.1: I ；
[0014](2)將三氯化鋁加入無水二氯甲烷中，攪拌至懸浮。在冰浴條件下向其中滴加草酰氯單酯，待充分攪拌后，再向體系中滴加胡椒環(huán)，室溫條件反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅反應(yīng)，分離提純，得到3，4-亞甲二氧基苯乙酮酸酯；
[0015]其中，所述1，2_亞甲二氧基苯、無水三氯化鋁及草酰氯單酯的摩爾比為
1: 1.15: 1.05 ~1.15 ；
[0016](3)將3，4_亞甲二氧基苯乙酮酸酯與水合肼溶于乙二醇，緩慢升溫，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫后加入研磨好的氫氧化鉀，加熱，邊升溫邊蒸出低沸物，結(jié)束后，再回流反應(yīng)幾個小時，冷卻至室溫，滴加稀鹽酸溶液調(diào)PH至2~3，初步后處理，以乙酸乙酯-石油醚體系重結(jié)晶，得到3，4_亞甲二氧基苯乙酸；
[0017](4)按照現(xiàn)有技術(shù)，使用氫化鋰鋁或硼氫化鋰或硼氫化鈉還原3，4-亞甲二氧基苯乙酸制備3，4-亞甲二氧基苯乙醇，然后用三溴化硼或鈀碳脫掉3，4-亞甲二氧基苯乙醇的亞甲基保護制備羥基酪醇。
`[0018]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點和效果:
[0019]本發(fā)明使用的反應(yīng)試劑易得，廉價，反應(yīng)條件溫和，整個反應(yīng)的最終產(chǎn)率為23%，反應(yīng)成本大大降低，有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0020]圖1為實施例一中制備羥基酪醇的合成路線示意圖；
[0021]圖2為實施例一中1，2_亞甲二氧基苯的核磁共振氫譜分析圖；
[0022]圖3為實施例一中3，4-亞甲二氧基苯乙酮酸乙酯的核磁共振氫譜分析圖；
[0023]圖4為實施例一中3，4-亞甲二氧基苯乙酸的核磁共振氫譜分析圖；
[0024]圖5為實施例一中3，4-亞甲二氧基苯乙醇的核磁共振氫譜分析圖；
[0025]圖6為實施例一中羥基酪醇的核磁共振氫譜分析圖。
【具體實施方式】
[0026]下面結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明做進一步描述:
[0027]實施例一:根據(jù)圖1所示合成路線合成羥基酪醇
[0028]1、制備I，2-亞甲二氧基苯(3)
[0029]250ml 三口瓶中加入 DMSO (80ml)，二氯甲烷(20ml)，TBAB (1.9g，6mmol)，緩慢升溫至110°C，略見回流時，向反應(yīng)器內(nèi)緩慢滴加溶有鄰苯二酚(llg，0.1mol)的DMS0(60mL)溶液，同時滴加50%的氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉8g，0.2mol，水8mL)，約2h滴加完畢，再持續(xù)反應(yīng)約lh，TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束。[0030]向反應(yīng)瓶中加入IOOmL/K，繼續(xù)加熱，收集99_104°C的餾分。此餾分為水和I，2_亞甲二氧基苯的共沸物，呈白色渾濁狀，當餾出物澄清后，則已不含有1，2_亞甲二氧基苯。將餾出液進行處理得無色透明狀液體(9.97g，81.7% )。
[0031]進行核磁分析，得圖2，結(jié)果如下:
[0032]1H-NMR(CDCl3): δ /ppm 5.97 (2H, s, CH2), 6.87 (4H, s’ ArH).[0033]以上結(jié)果表明，所得產(chǎn)物為1，2_亞甲二氧基苯。
[0034]2、制備3，4_亞甲二氧基苯乙酮酸乙酯(4)
[0035]250ml三口瓶中加入無水二氯甲烷(60mL)，三氯化鋁(5.85g，0.043mol)，攪拌至懸浮。緩慢滴加草酰氯單乙酯(5.88g,0.043mol),約30min內(nèi)滴加完畢,室溫攪拌IOmin,溶液呈淡黃色。冰浴下逐滴加入3 (5g，0.041mol)，約IOmin滴加完畢，撤去冰浴，室溫反應(yīng)lh, TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束。
[0036]冰浴下緩慢加入3倍當量的水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，有機相依次經(jīng)5%碳酸氫鈉水溶液(30mlX2)和水(40mlX2)洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得到的產(chǎn)物用柱層析分離，[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=40: I]得到淡黃色油狀物(6.5g，72.3% )。
[0037]進行核磁分析，得圖3，結(jié)果如下:
[0038]1H-匪R (CDCl3): δ /ppm 1.41-1.45 (3H, t, CH2CH3), 4.42-4.47 (2H, m, CHaCH3)，6.10 (2H, s, CH2), 6.90-6.92 (1H, d, ArH)，7.49-7.50 (1H, d, ArH)，7.62-7.64 (1H, dd, ArH).[0039]以上結(jié)果表明，所得產(chǎn)物為 3，4_亞甲二氧基苯乙酮酸乙酯。
[0040]3、制備3，4_亞甲二氧基苯乙酸(5)
[0041]250ml 三頸瓶中加入 4(6.7g，0.03mol)、乙二醇(60ml)和 85%水合肼(8.85g,
0.15mol)，緩慢升溫至120°C反應(yīng)2h。冷卻至室溫后加入氫氧化鉀(5g，0.09mol)，加熱至180°C，邊升溫邊蒸出低沸物(約2h)，再回流反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加6mol/L鹽酸調(diào)至pH 2~3。加入水(60ml),用乙酸乙酯萃取(50ml X4),合并有機相。用水洗漆(50ml X 2)后，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物用乙酸乙酯-石油醚(I: I)重結(jié)晶，得白色固體(3.39g，62.8% )。
[0042]進行核磁分析，得圖4，結(jié)果如下:
[0043]1H-NMR(CDCIs): δ /ppm 3.59 (2H, s’ CH2COOH), 5.97 (2H, s’ CH2) ,6.73-6.75 (1H,dd, ArH)，6.78 (1H, s’ ArH)，6.80-6.81 (1H, d, ArH).[0044]以上結(jié)果表明，所得產(chǎn)物為3，4_亞甲二氧基苯乙酸。
[0045]4、制備3，4_亞甲二氧基苯乙醇(6)
[0046]100ml三口瓶中加入5 (3g，0.017mol)，無水四氫呋喃(30mL)，置于冰浴條件下混勻。小心加入氫化鋁鋰鋁(1.78，0.0511101)，回流反應(yīng)411，11(:監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束。
[0047]冰浴條件下，緩慢加入3倍當量的NaOH溶液(lmol/L)，3倍當量的水。過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，濃縮，拌樣上硅膠柱，石油醚:乙酸乙酯=3: I得到略顯黃色的透明油狀物(2.28g，81% )。
[0048]1H-匪R(CDCl3): δ /ppm 1.55 (1H, s, CH2CH2OH) , 2.79-2.82 (2H, t, CH2CH2OH)，3.82-3.85 (2H, t, CH2CH2OH)，5.95 (2H, s, CE,) ,6.69-6.71 (1H, dd, ArH)，6.74-6.75 (1H, d,ArH), 6.77-6.79 (1H, d, ArH).[0049]以上結(jié)果表明，所得產(chǎn)物為3，4_亞甲二氧基苯乙醇。
[0050]5、制備羥基酪醇(I)
[0051]50ml反應(yīng)瓶中加入6 (0.2g，1.20mmol)，無水二氯甲烷(25ml)，冷卻至_40°C，用注射器滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(含三溴化硼1.78mol/L)4.3ml。滴加完畢，室溫下反應(yīng)2h，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。冰浴下滴加IOml甲醇淬滅反應(yīng)，濃縮，殘留液柱層析分離，得到羥基酪醇1，為白色粉末(0.141g，76% )。
[0052]1H-NMR(CDCl3): δ /ppm 3.03-3.07 (2H, t, CH2CH2OH)，3.49-3.53 (2H, t, CH9CH^OH)，
5.04 (1H, s，ArOH), 5.14 (1H，s’ ArOH), 6.64-6.66 (1H, dd, ArH), 6.73-6.74 (1H, d, ArH)， 6.80-6.82 (1H, d, ArH).[0053]以上結(jié)果表明，所得產(chǎn)物為羥基酪醇。
【權(quán)利要求】
1.一種羥基酪醇的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)用二氯甲烷保護鄰苯二酚的兩個酚羥基:鄰苯二酚與二氯甲烷反應(yīng)制備1，2_亞甲二氧基苯； (2)以結(jié)構(gòu)通式a所示的草酰氯的各種單酯為傅克反應(yīng)的原料，與1，2_亞甲二氧基苯反應(yīng)制備3，4-亞甲二氧基苯乙酮酸酯，a中的R為C1-C6的烷基或C6H5CH2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將四丁基溴化銨(TBAB)溶于二甲基亞砜，加熱至110°C回流，向其中同時滴加鄰苯二酚的二甲基亞砜溶液，以及50%的無機堿溶液，持續(xù)反應(yīng)結(jié)束后，加水，繼續(xù)加熱蒸餾，收集99~104 °C餾分，將餾出液處理得I，2-亞甲二氧基苯； 其中，所述無機堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB與鄰苯二酚的摩爾比為·0.05 ~0.1: I ； (2)將三氯化鋁加入無水二氯甲烷中，攪拌至懸浮。在冰浴條件下向其中滴加草酰氯單酯，待充分攪拌后，再向體系中滴加胡椒環(huán)，室溫條件反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅反應(yīng)，分離提純，得到3，4_亞甲二氧基苯乙酮酸酯； 其中，所述1，2_亞甲二氧基苯、無水三氯化鋁及草酰氯單酯的摩爾比為·1: 1.15: 1.05 ~1.15 ； (3)將3，4_亞甲二氧基苯乙酮酸酯與水合肼溶于乙二醇，緩慢升溫，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫后加入研磨好的氫氧化鉀，加熱，邊升溫邊蒸出低沸物，結(jié)束后，再回流反應(yīng)幾個小時，冷卻至室溫，滴加稀鹽酸溶液調(diào)pH至2~3，初步后處理，以乙酸乙酯-石油醚體系重結(jié)晶，得到3，4_亞甲二氧基苯乙酸； (4)按照現(xiàn)有技術(shù)，使用氫化鋰鋁或硼氫化鋰或硼氫化鈉還原3，4_亞甲二氧基苯乙酸制備3，4-亞甲二氧基苯乙醇，然后用三溴化硼或鈀碳脫掉3，4-亞甲二氧基苯乙醇的亞甲基保護制備羥基酪醇。
【文檔編號】C07C39/11GK103664536SQ201210342015
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月17日
【發(fā)明者】花爾并, 高英豪, 郁彭, 冀娜 申請人:天津科技大學