專利名稱：一種雷替曲塞中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學合成領(lǐng)域，具體涉及ー種雷替曲塞中間體(N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷)的合成方法。
背景技術(shù)：
雷替曲塞是ー種胸腺合成酶抑制劑，屬于一種喹唑啉葉酸鹽類似物。主要用于治療晚期結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤等。在體內(nèi)，雷替曲塞被細胞主動攝取后很快被葉酸基聚合谷氨酸合成酶代謝為一系列聚谷氨酸，這些代謝物比雷替曲塞具有更強抑制胸腺合成酶作用，從而抑制細胞DNA的合成，且能潴留在細胞內(nèi)，長時間發(fā)揮抑制作用。其療效與氟尿嘧啶相似，但使用雷替曲塞的副反應發(fā)生率低，患者易于接受。文獻報道的雷替曲塞的合成方法均是由N-(5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲?；?-L-谷氨酸ニこ酯與2-甲基-6-溴甲基-3-氫-喹唑啉-4-酮(NBS)縮合后水解制得目標產(chǎn)物雷替曲塞。N- (5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰 基)-L-谷氨酸ニこ酯是合成雷替曲塞的重要中間體，其合成方法主要有三種(I)以2-噻吩甲酸為原料路線，此路線共有7步反應，總收率僅為I. 67%，且條件苛刻，生產(chǎn)成本高，難以實現(xiàn)エ業(yè)化生產(chǎn)；(2)以2-噻吩甲醛為原料路線，此路線共11步反應，收率較低，僅為12. 9% ; (3)以2-噻吩甲醛為原料，此路線共有8步反應，總收率為22. 5%。在常規(guī)反應釜中，該步驟不僅收率較低，且需在反應釜中進行長時間的反應，同時N-甲基化反應中區(qū)域選擇性差，易產(chǎn)生ニ甲基化產(chǎn)物，很難控制得到單一甲基化產(chǎn)物，且產(chǎn)生的雜質(zhì)較多，后續(xù)需進行復雜繁瑣的分離精制，給單甲基化產(chǎn)物分離增加了難度。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是對雷替曲塞中間體(N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷)的合成エ藝方法進行改進，改進后的方法能夠克服現(xiàn)有合成方法中有機溶劑使用量較大、反應時間長、反應副產(chǎn)物多、單一甲基產(chǎn)物收率低且后續(xù)分離精制困難等缺陷，從而大幅度提高單一甲基化產(chǎn)物的收率。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
一種雷替曲塞中間體的合成方法，包括以下步驟
a.將N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和2，6- ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中作為反應液，再分別由兩個進料注射ロ等摩爾泵入高通量-微通道反應器；
b.將高通量-微通道反應器置于35°C 45°C的恒溫水浴中，混合后的反應液以5 13mL/min的流速通過反應器進行反應。收集出口反應液，降至室溫，先向其中加入水和こ酸こ酷，再用こ酸こ酯將反應液萃取兩次，合并有機層；水層用飽和的無水碳酸鈉溶液堿解后，再用こ酸こ酯萃取堿解后的水相，合并反應液萃取的有機層及水層堿解后萃取的有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑得N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷。
本發(fā)明所述的合成方法，所述步驟a中，所述的反應器為高通量-微通道反應器。采用該反應器，能夠使反應物迅速、充分混合，保證反應物之間接觸緊密。使用時，先將分別含有N- (5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF反應液由由兩個進料注射ロ等摩爾泵入高通量-微通道反應器，進入后先混合，再以5 13mL/min的流速通過反應器進行反應。當兩種反應液的體積不等時，各自調(diào)整進料注射ロ液泵的進液速度，以保持N- (5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷是等摩爾進入高通量-微通道反應器進行混合及反應即可。具體的操作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握。本發(fā)明所述的合成方法，所述步驟a中，與2，6_ニ甲基吡啶一起溶解于干燥后DMF的(N- (5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與碘甲烷是分別通過精密定量泵注入高 通量-微通道反應器的兩個進料注射ロ進入反應器內(nèi)。本發(fā)明所述的合成方法，所述步驟a中，N- (5-甲胺基-2_噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3 1:3. 5，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷與2，6- ニ甲基吡啶的重量體積比為6. 6:1 7:1。碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4 1:4. 3。其中優(yōu)選N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3.2，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6-ニ甲基吡啶的重量體積比為6. 8:1，碘甲烷與DMF的重量體積比為I: 4.2。本發(fā)明所述的合成方法,所述步驟b中，反應液是以5 13mL/min的流量,優(yōu)選10mL/min的流量通過高通量-微通道反應器。在該流量下反應充分，副反應產(chǎn)物較少，產(chǎn)品純度較高。本發(fā)明所述的合成方法，所述步驟b中優(yōu)選反應溫度為38-42°C，更優(yōu)選40°C。本發(fā)明所述的合成方法，所述步驟b中，水的用量為反應液的2 2. 5倍。本發(fā)明所述的合成方法，所述步驟b中，每次萃取中向反應液中加入的こ酸こ酯的用量為反應液體積的I I. 5倍。作為本發(fā)明的ー種最佳實施方式，所述的合成方法包括以下步驟
a.將N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和2，6- ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中，N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3.5，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6_ ニ甲基吡啶的重量體積比為6. 6:1 ;碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4. 3 ;將分別溶解了 N_(5_氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF溶液由兩個進料注射ロ等摩爾泵入高通量-微通道反應器；
b.高通量-微通道反應器置于40°C，反應液以10mL/min的流速通過反應器進行反應。收集出口反應液，降溫至室溫，加入相當于反應液2倍體積的水和相當于反應液I倍體積的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取反應液兩次，合并有機層，水層用相當于反應液O. 8倍的飽和無水碳酸鈉溶液堿解后，再用こ酸こ酯萃取堿解后的水相，合并反應液萃取的有機層及水層堿解后萃取的有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，得N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷。采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明所得目標產(chǎn)物收率達到85%以上，純度高達94%，所述的方法簡單科學，生產(chǎn)成本低，反應時間短，有機溶劑消耗少，単一甲基產(chǎn)物收率高，副產(chǎn)物少，降低了后續(xù)處理的難度，適宜推廣應用。
具體實施例方式實施例I
a.將N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷、2，6_ ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF，碘甲烷溶解于DMF中作為反應液，其中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷與DMF的重量體積比為1:3，Ν-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6_ ニ甲基吡啶的重量體積比為6. 6:1，碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4。將分別溶解了 N_(5_氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF反應液由兩個進料注射ロ等摩爾泵入高通量-微通道反應器；
b.高通量-微通道反應器置于40°C的恒溫水浴中，混合后的反應液以10mL/min的流 量通過高通量-微通道反應器，收集出口反應液，降至室溫，加入相當于反應液2倍體積的水和I倍體積的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取兩次，合并有機層，水層用相當于反應液O. 5倍體積的飽和無水碳酸鈉溶液堿解后，再用こ酸こ酯萃取堿解后的水相，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶剤，目標產(chǎn)物收率達到85. 28%，純度94. 31%。實施例2
a.將N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷、2，6_ ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF，碘甲烷溶解于DMF中作為反應液，其中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3.5，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6-ニ甲基吡啶的重量體積比為7:1，碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4.3。將分別溶解了N- (5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF反應液由兩個進料注射ロ等摩爾泵入高通量-微通道反應器；
b.高通量-微通道反應器置于35°C的恒溫水浴中，混合后的反應液以5mL/min的流量通過高通量-微通道反應器，收集出口反應液，降至室溫，加入相當于反應液2. 5倍體積的水和I倍體積的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取兩次，合并有機層，水層用相當于反應液I倍體積的飽和無水碳酸鈉溶液堿解后，再用こ酸こ酯萃取堿解后的水相，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶剤，目標產(chǎn)物收率達到86. 29%，純度93. 87%。實施例3
a.將N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷、2，6_ ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF，碘甲烷溶解于DMF中作為反應液，其中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷與DMF的重量體積比為1:3，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6-ニ甲基吡啶的重量體積比為7:1，碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4。將分別溶解了 N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF反應液由兩個進料注射ロ等摩爾泵入高通量-微通道反應器；
b.高通量-微通道反應器置于45°C的恒溫水浴中，混合后的反應液以13mL/min的流量通過高通量-微通道反應器，收集出口反應液，降至室溫，加入相當于反應液2. 5倍體積的水和I. 5倍體積的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取兩次，合并有機層，水層用相當于反應液I倍體積的飽和無水碳酸鈉溶液堿解后，再用こ酸こ酯萃取堿解后的水相，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶剤，目標產(chǎn)物收率達到86. 16%，純度93. 62%。
實施例4
a.將N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和2，6-ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中作為反應液，其中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3. 5,N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6_ ニ甲基吡啶的重量體積比為6.6:1 ;碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4.3 ;將分別溶解了 N- (5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF反應液投入高通量-微通道反應器；
b.高通量-微通道反應器置于45°C的恒溫水浴中，混合后的反應液以10mL/min的流量通過高通量-微通道反應器，收集出口反應液，降至室溫，加入相當于反應液2. 5倍體積的水和I. 5倍體積的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取兩次，合并有機層，水層用相當于反應液I 倍體積的飽和無水碳酸鈉溶液堿解后，再用こ酸こ酯萃取堿解后的水相，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶剤，目標產(chǎn)物收率達到88. 56%，純度93. 79%。實施例5
與實施例I相比，區(qū)別點僅在干，本實施例步驟a中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6_ ニ甲基吡啶的重量體積比為6. 6:1。碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4。步驟b中混合后的反應液是以5mL/min的流量通過高通量-微通道反應器。反應溫度為38°C。水的用量為反應液的2倍。姆次萃取中向反應液中加入的こ酸こ酯的用量為反應液體積的I倍。 本實施例中，目標產(chǎn)物收率達到86. 54%，純度93. 70%。實施例6
與實施例I相比，區(qū)別點僅在干，本實施例步驟a中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3. 5,N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6_ ニ甲基吡啶的重量體積比為7:1。碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4.3。步驟b中混合后的反應液是以13mL/min的流量通過高通量-微通道反應器。反應溫度為42°C。水的用量為反應液的2. 5倍。姆次萃取中向反應液中加入的こ酸こ酯的用量為反應液體積的I. 5倍。本實施例中，目標產(chǎn)物收率達到85. 12%，純度93. 12%。實施例7
與實施例I相比，區(qū)別點僅在干，本實施例步驟a中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3. 2, N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6_ニ甲基吡啶的重量體積比為6. 8:1。碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4. 2。步驟b中混合后的反應液是以8mL/min的流量通過高通量-微通道反應器。反應溫度為35°C。水的用量為反應液的2. 3倍。每次萃取中向反應液中加入的こ酸こ酯的用量為反應液體積的I. 2倍。本實施例中，目標產(chǎn)物收率達到87. 19%，純度94. 62%。實施例8
與實施例I相比，區(qū)別點僅在于，本實施例步驟a中，N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3.5，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6-ニ甲基吡啶的重量體積比為6. 6:1。碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4.3。步驟b中混合后的反應液是以10mL/min的流量通過高通量-微通道反應器。反應溫度為45°C。水的用量為反應液的2. 3倍。每次萃取中向反應液中加入的こ酸こ酯的用量為反應液體積的I. 2倍。本實施例中，目標產(chǎn)物收率達到85. 87%,純度93. 02%。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明具體實施方式
及試驗，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作ー些修改或改進，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
權(quán)利要求
1.一種雷替曲塞中間體的合成方法，其特征在于包括以下步驟a.將N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和2，6- ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中作為反應液，再分別由兩個進料注射ロ等摩爾泵入高通量-微通道反應器；b.將高通量-微通道反應器置于35°C 45°C的恒溫水浴中，混合后的反應液以5 13mL/min的流速通過反應器進行反應，收集出口的反應液，降至室溫，先向其中加入水和こ酸こ酷，再用こ酸こ酯將反應液萃取兩次，合并有機層；水層用飽和的無水碳酸鈉溶液堿解后，再用こ酸こ酯萃取堿解后的水相，合并反應液萃取的有機層及水層堿解后萃取的有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑得N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步驟a中，N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L_谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3 1:3. 5, N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6_ ニ甲基吡啶的重量體積比為6. 6:1 7:1，碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4 1:4. 3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述步驟a中，N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3. 2, N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6_ ニ甲基吡啶的重量體積比為6. 8:1，碘甲烷與DMF的重量體積比為I:4. 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步驟b中，混合后的反應液以10mL/min的流量通過高通量-微通道反應器進行反應。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述合成方法，其特征在于所述步驟b中，反應溫度為38-42°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述合成方法，其特征在于所述步驟b中，反應溫度為40°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步驟b中，飽和的無水碳酸鈉溶液用量為反應液體積的O. 5 I倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步驟b中，向反應液中加入的水的用量為反應液體積的2 2. 5倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步驟b中，每次萃取中向反應液中加入的こ酸こ酯的用量為反應液體積的I I. 5倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于包括以下步驟a.將N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和2，6- ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中，N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與DMF的重量體積比為1:3.5，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯與2，6_ ニ甲基吡啶的重量體積比為6. 6:1 ;碘甲烷與DMF的重量體積比為1:4. 3 ;將分別溶解了 N_(5_氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF溶液由兩個進料注射ロ等摩爾泵入高通量-微通道反應器；b.反應器置于至35°C的恒溫水浴中，反應液以10mL/min的流速進入反應器進行反應，收集出口反應液，降溫至室溫，加入相當于反應液2倍體積的水和相當于反應液I倍體積的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取反應液兩次，合并有機層，水層用相當于反應液I倍體積的飽和無水碳酸鈉溶液堿解后，再用こ酸こ酯萃取堿解后的水相，合并反應液萃取的有機層及水層堿解后萃取的有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減 壓除去溶劑，得N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雷替曲塞的中間體的合成方法，包括以下步驟a.將N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯和碘甲烷由兩個進料注射口等摩爾泵入高通量-微通道反應器；b.反應器置于35℃～45℃的恒溫水浴中，反應液以5～13mL/min的流速通過高通量-微通道反應器進行反應，收集出口反應液，降至室溫，先向其中加入水和乙酸乙酯，再用乙酸乙酯將反應液萃取兩次，合并有機層；水層用無水碳酸鈉堿解后，再用乙酸乙酯萃取堿解后的水相，合并反應液萃取的有機層及水層堿解后萃取的有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑即得。本發(fā)明所述的合成方法科學合理，產(chǎn)物收率和純度高，適宜推廣應用。
文檔編號C07D333/38GK102827141SQ20121034546
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月18日
發(fā)明者王瓊, 楊兵, 喻瓊林, 李隆 申請人:江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司