專利名稱：一種3-[(1r,2r)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種3-[(lR，2R)-3-( 二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法。
背景技術(shù)：
3-[(lR,2R)-3_( 二甲胺基)-1-乙基-2_甲基丙基]苯酌·(結(jié)構(gòu)如式⑴所不),又稱為他噴他多，是由美國Johnson & Johnson公司研發(fā)的一種兼有μ阿片受體(MOR)激動和去甲腎上腺素(Nor印in印hrine，NE)重吸收抑制雙重作用方式的新型中樞型鎮(zhèn)痛藥(Tzschentke TM, et al.，J. Pharm. Exper. Therap.，2007, 323, 265)。2008 年 I 月 23 日，美國FDA已經(jīng)接受鹽酸他噴他多即釋片的新藥上市申請，2008年11月21日由美國FDA批準 上市，臨床上用于解除成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中重度急性疼痛的治療。
權(quán)利要求
1.一種3_[ (IR, 2R) -3- ( 二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酌·的合成方法,其特征在于，包括如下步驟 (1)在溶劑的存在下，使用拆分劑對3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸進行拆分，得到(2R，3R) -3- (3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸； 所述的3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸的結(jié)構(gòu)如式(II)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-[(IR，2R) -3- (二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步驟(I)中所述的拆分劑選自R-(+)_a-苯乙胺、R-(+)_a-芐乙胺、R- (+) -N-節(jié)基-α -苯乙胺、R- (+) - α -甲基節(jié)胺、R- (+) _ α - ( α -萘基)乙胺、R- (+) - α - ( β -萘基)乙胺或R-(+)-a -乙基節(jié)胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步驟(I)中所述的溶劑選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、四氫呋喃和異丙醇中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步驟(I)中所述的拆分的溫度為-25 80°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步驟(I)中所述的拆分的時間為O. 5 10h。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步驟(I)中所述的3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸與拆分劑的摩爾比為I : O. 4 I. 5。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)~1~乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述的鹵代試劑選自氯化亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷和碘化試劑中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述的鹵化反應(yīng)在苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈中的至少一種中進行。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述的鹵化反應(yīng)在O 150°C的溫度下進行。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-[(IR，2R)-3-( 二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述的鹵化反應(yīng)的時間為O. 5 24h。
全文摘要
本發(fā)明提供3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，以3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸為起始原料，經(jīng)過拆分、鹵化、酰胺化、還原和去甲基化等步驟，得到3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚。該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡便、極大的降低了生產(chǎn)成本，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。該方法可以得到高純度的他噴他多，經(jīng)成鹽后得到的鹽酸他噴他多液相純度達99.8％，ee％大于99.5％，可以直接應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
文檔編號C07C215/54GK102838493SQ201210358380
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月20日
發(fā)明者徐自奧, 趙永海, 李德剛, 李曉祥 申請人:合肥市新星醫(yī)藥化工有限公司