阿奇沙坦中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了阿奇沙坦中間體及其制備方法。該制備方法包括下列步驟：溶劑中，將化合物2B與羥胺混合，進行反應(yīng)，得到化合物3B即可。本發(fā)明的阿奇沙坦的制備方法雜質(zhì)較少、反應(yīng)時間短、工藝收率較高、產(chǎn)物純度較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】阿奇沙坦中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種用于合成抗高血壓藥物阿奇沙坦(Azilsartan化合物I)的中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿奇沙坦是最新上市的抗高血壓藥物，由日本武田制藥開發(fā)，2012年I月28日在日本獲得批準。阿奇沙坦是一種選擇性的血管緊張素II受體拮抗劑，能夠競爭性可逆地阻斷血管緊張素與ATl受體的結(jié)合，起到降低血壓作用，對ATl受體的親和力是對AT2受體的I萬倍以上，由于其并不抑制ACE，故不會影響緩激肽水平，也不會結(jié)合并阻斷其他與血管調(diào)節(jié)作用相關(guān)的受體或離子通道。阿齊沙坦與人體ATl受體結(jié)合能力分別是奧美沙坦和血管緊張素II的2倍和30倍。臨床研究顯示阿奇沙坦療效優(yōu)于坎地沙坦酯、纈沙坦和奧美沙坦酯。與利尿藥復(fù)方抗高血壓效果更佳。
[0003]化合物專利申請?zhí)?2105152.2描述了阿奇沙坦的制備和治療用途。具體合成路
線如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種阿奇沙坦中間體3B的制備方法，其特征在于步驟包括:溶劑中，將化合物2B與羥胺混合，進行反應(yīng)，得到化合物3B即可；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為極性質(zhì)子溶劑或極性非質(zhì)子溶劑；所述的極性質(zhì)子溶劑為醇溶劑。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；所述的極性非質(zhì)子性溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的羥胺以水溶液的形式或固體形式參與反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的羥胺的摩爾量為化合物2Β的5~25倍。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)中，還加入有機堿；所述的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶；所述的有機堿的摩爾用量為化合物2Β的0.2飛倍。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)的溫度為5(T110°C。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)的溫度為65~100°C。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)的時間為5~10小時。
10.一種化合物3B，
【文檔編號】C07D235/26GK103664792SQ201210359468
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月24日
【發(fā)明者】王小梅, 隋強, 唐超, 劉帥, 歐陽群香, 時惠麟 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院