阿奇沙坦中間體及其與阿奇沙坦的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了阿奇沙坦中間體5B及其與阿奇沙坦1的制備方法。該阿奇沙坦1的制備方法包括：1）溶劑中，將化合物2B與羥胺混合，進行反應，得到化合物3B；2）溶劑中，在堿的作用下，將步驟1）制得的化合物3B與氯甲酸酯混合，進行反應，得到化合物4B；3）溶劑中，將步驟2）制得的化合物4B進行環(huán)合反應，得到化合物5B；4）溶劑中，在堿的作用下，將步驟3）制得的化合物5B進行酯水解反應，得到阿奇沙坦1；其中，R為C6~C10的芳基或C1～C4的直鏈或支鏈烷基。該阿奇沙坦中間體5B的制備方法如上述步驟3）所述。本發(fā)明的阿奇沙坦的制備方法雜質較少、反應時間短、工藝收率較高、產(chǎn)物純度較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】阿奇沙坦中間體及其與阿奇沙坦的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種用于合成抗高血壓藥物阿奇沙坦(Azilsartan化合物I)的中間體及其與阿奇沙坦的制備方法。
【背景技術】
[0002]阿奇沙坦是最新上市的抗高血壓藥物，由日本武田制藥開發(fā)，2012年I月28日在日本獲得批準。阿奇沙坦是一種選擇性的血管緊張素II受體拮抗劑，能夠競爭性可逆地阻斷血管緊張素與ATl受體的結合，起到降低血壓作用，對ATl受體的親和力是對AT2受體的I萬倍以上，由于其并不抑制ACE，故不會影響緩激肽水平，也不會結合并阻斷其他與血管調節(jié)作用相關的受體或離子通道。阿齊沙坦與人體ATl受體結合能力分別是奧美沙坦和血管緊張素II的2倍和30倍。臨床研究顯示阿奇沙坦療效優(yōu)于坎地沙坦酯、纈沙坦和奧美沙坦酯。與利尿藥復方抗高血壓效果更佳。
[0003]化合物專利申請?zhí)?2105152.2描述了阿奇沙坦的制備和治療用途。具體合成路
線如下:
[0004]
【權利要求】
1.一種阿奇沙坦I的制備方法，其特征在于包括下列步驟: 1)溶劑中，將化合物2B與羥胺混合，進行反應，得到化合物3B即可；
2.如權利要求1所述的阿奇沙坦I的制備方法，其特征在于:步驟I)中，所述的溶劑為極性質子溶劑或極性非質子溶劑；所述的極性質子溶劑為醇溶劑；所述的醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；所述的極性非質子性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
3.如權利要求1所述的阿奇沙坦I的制備方法，其特征在于:步驟I)中，所述的羥胺以水溶液的形式或固體形式參與反應；所述的羥胺的摩爾量為化合物2Β的5~25倍。
4.如權利要求1所述的阿奇沙坦I的制備方法，其特征在于:步驟I)的反應中，還加入有機堿；所述的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶；所述的有機堿的摩爾用量為化合物2B的0.2飛倍。
5.如權利要求1所述的阿奇沙坦I的制備方法，其特征在于:步驟I)的反應溫度為50^1 IO0C ;所述的反應的時間為5~10小時。
6.如權利要求1所述的阿奇沙坦I的制備方法，其特征在于:步驟2)中，所述的堿為有機堿；所述的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶；所述的堿的摩爾用量為化合物3B的1-5倍；所述的氯甲酸酯的摩爾用量為化合物3B的1-3倍；步驟2)中，所述的反應的溫度為1(T40°C ;步驟2)中，所述的反應的時間為1.5^2小時。
7.如權利要求1所述的阿奇沙坦I的制備方法，其特征在于:所述的C^C4的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基或異丙基；所述的CfTcltl的芳基為苯基。
8.如權利要求1所述的阿奇沙坦I的制備方法，其特征在于:步驟3)中，所述的溶劑為醇類溶劑、芳香烴類溶劑或者酯類溶劑；所述的醇類溶劑為乙醇或異丙醇；所述的芳香烴類溶劑為甲苯或二甲苯；所述的酯類溶劑為乙酸乙酯。
9.如權利要求1所述的阿奇沙坦I的制備方法，其特征在于:步驟3)中，所述的反應的溫度為6(Tl30°C ;步驟3)中，所述的反應的時間為14-15小時。
10.如權利要求1所述的阿奇沙坦I的制備方法，其特征在于:步驟4)中，所述的溶劑為有機溶劑或水；所述的有機溶劑為甲醇和/或乙醇；步驟4)中，所述的堿為堿金屬的氫氧化物；所述的堿金屬的氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀；步驟4)中，所述的堿以水溶液的形式參與反應；步驟4)中，所述的堿的摩爾用量為化合物5B的1-5倍；步驟4)中，所述的反應的溫度為6(T80°C ;步驟4)中，所述的反應的時間為1- 3小時。
11.一種阿奇沙坦中間體5B的制備方法，其特征在于包括下列步驟:溶劑中，將化合物4B進行環(huán)合反應，得到化合物5B即可；
12.如權利要求11所述的阿奇沙坦中間體5Β的制備方法，其特征在于還包括下列步驟:溶劑中，在堿的作用下，將化合物3Β與氯甲酸酯混合，進行反應，得到化合物4Β即可；
13.如權利要求12所述的阿奇沙坦中間體5B的制備方法，其特征在于還包括下列步驟:溶劑中，將化合物2B與羥胺混合，進行反應，得到化合物3B即可；
14.一種化合物5B，
【文檔編號】C07D413/10GK103664920SQ201210359836
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月24日 優(yōu)先權日:2012年9月24日
【發(fā)明者】王小梅, 隋強, 唐超, 劉帥, 歐陽群香, 時惠麟 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院