專利名稱：一種芬司匹利的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物的制備方法，確切地說是一種芬司匹利的制備方法。
背景技術(shù)：
芬司匹利是一種用于治療慢性支氣管炎、支氣管哮喘及慢性呼吸功能不全的藥物，其療效確切、毒副作用小。目前，芬司匹利的合成方法主要有以下兩種1、以I-苯乙基-4-哌唳酮為起始原料通過Reformatsky反應(yīng)生成I- (2-苯乙基)_4_輕基-4-乙酸乙酯哌唳，然后Curtius重排后得到產(chǎn)物芬司匹利,這種方法由于要進(jìn)行Reformatsky反應(yīng)，故需無水條件，反應(yīng)條件要求苛刻，同時(shí)要活化鋅粉，操作比較繁瑣，在進(jìn)行Curtius反應(yīng)時(shí)要生成疊氮化物，操作比較危險(xiǎn)；2、以4-哌啶酮為起始原料，生成4-羥基-4- (I-硝基)甲基哌啶，然后加氫還原硝基成氨基，然后和光氣反應(yīng)制得芬司匹利，這種方法還原時(shí)要通氫加壓反應(yīng)，氫氣環(huán)境容易引起爆炸，生產(chǎn)過程危險(xiǎn)性高，而且其后用到的光氣是一種劇毒化學(xué)氣體，在生產(chǎn)上使用不便，容易造成環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種芬司匹利的制備方法，能夠解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的，通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種芬司匹利的制備方法，包括以下步驟
①制備鎗鹽向反應(yīng)釜中加入硫酸二甲酯、丙酮和二甲硫醚，加熱攪拌反應(yīng)得到鎗鹽，硫酸二甲酯和二甲硫醚的摩爾比為1:1-3 ;
②制備1_苯乙基_4_哌唳環(huán)氧乙燒向反應(yīng)爸中加入I-苯乙基-4-哌唳酮和有機(jī)溶齊U，再加入步驟①制備的鎗鹽和無機(jī)堿溶液加熱攪拌反應(yīng)得到I-苯乙基-4-哌啶環(huán)氧乙烷，I-苯乙基-4-哌啶酮與鎗鹽的摩爾比為1:1-5 ;
③制備芬司匹利向反應(yīng)釜中加入氨基甲酸酯、非極性溶劑和堿性物質(zhì)，室溫下攪拌30-60分鐘，再加入步驟②制備的I-苯乙基-4-哌啶環(huán)氧乙烷，升溫至100-160°C，保溫反應(yīng)13-22h，得到芬司匹利，I-苯乙基-4-哌啶環(huán)氧乙烷與氨基甲酸酯的摩爾比為1:1-5。反應(yīng)式如下
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1 IU 111 IU 111 所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或者甲苯。
所述的無機(jī)堿溶液為氫氧化鈉溶液或者氫氧化鉀溶液。所述的氨基甲酸酯為氨基甲酸甲酷、氨基甲酸こ酯或氨基甲酸異丙酷。所述的非極性溶劑為N-甲基吡咯烷酮或N，N- ニ甲基甲酰胺。所述的堿性物質(zhì)為叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀或氫化鈣。一種芬司匹利的制備方法，包括以下步驟
①制備鎗鹽向反應(yīng)釜中加入硫酸ニ甲酯和丙酮 攪拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加硫酸ニ甲酯摩爾量1-3倍的ニ甲硫醚；滴加完畢后，攪拌反應(yīng)5-8h，攪拌溫度25-30°C;反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，再用丙酮洗滌三次后，進(jìn)行真空干燥，得到鎗鹽；
②制備I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷向反應(yīng)釜中加入I-苯こ基-4-哌啶酮和有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入I-苯こ基-4-哌啶酮摩爾量的1-5倍的步驟①制得的鎗鹽作為氧化劑，同時(shí)加入無機(jī)強(qiáng)堿水溶液使PH > 14，升溫至30-70°C，保溫反應(yīng)，TLC檢測完全反應(yīng)后停止反應(yīng)，冷卻至室溫洗滌、干燥，減壓濃縮至盡，然后濃縮液用硅膠柱分離純化，得到I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷；
③制備芬司匹利向反應(yīng)釜中加入氨基甲酸酯和非極性溶劑，冷卻至0-5°C，再加入堿性物質(zhì)使PH> 14，室溫?cái)嚢?-2小時(shí)形成氨基甲酸酯溶液，待用；用非極性溶劑將步驟②制備的I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷溶解后加入氨基甲酸酯溶液中，升溫至100-160°C，保溫反應(yīng)13-22h，I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷與氨基甲酸酯的摩爾比為1:1-5 ;反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液，用ニ氯甲烷萃取三次；將萃取后的有機(jī)層進(jìn)行合并，干燥，再濃縮至盡，濃縮液過柱純化，得到芬司匹利。 一種芬司匹利的制備方法，包括下述具體步驟
①制備鎗鹽(CH3)3S+CH3S04_:將0. 2mol硫酸ニ甲酯和80ml丙酮加入裝有回流冷凝管、干燥管，恒壓滴液漏斗和磁力攪拌裝置的三ロ瓶攪拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入
0.2mol ニ甲硫醚，滴加速度為60滴每分鐘，滴加溫度為25°C ;滴加完畢后，攪拌反應(yīng)7h，反應(yīng)溫度為30°C ;反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，再用IOml/次的丙酮洗滌三次后，進(jìn)行真空干燥，得到鎗鹽(CH3)3S+CH3SCV 0. 138mol，收率 68. 9% ；
②制備I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷將0.138mol I-苯こ基-4-哌啶酮和40. 6ml ニ氯甲烷加入裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌裝置的三ロ瓶中攪拌溶解，再加入步驟①制得的0. 138mol鎗鹽(CH3) 3S+CH3S04_作為氧化劑和50ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%氫氧化鉀溶液，升溫至70°C，保溫反應(yīng)24h后，TLC檢測完全反應(yīng)后停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入300ml水分離有機(jī)層，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，洗滌后用硫酸鈉干燥，減壓濃縮至盡，然后濃縮液用硅膠柱分離純化，得到I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷0. 118mol，收率85. 8% ；
③制備芬司匹利將0.IlSmol氨基甲酸こ酯和160g N-甲基吡咯烷酮加入裝有回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的反應(yīng)瓶中混合，冷卻至0°C，分三次加入213. 6g叔丁醇鉀，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)形成氨基甲酸こ酯溶液，待用；用40ml N-甲基吡咯烷酮將步驟②制備的0. 118molI-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷溶解后加入氨基甲酸こ酯溶液中，升溫至130°C，保溫反應(yīng)15h;反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入300ml飽和氯化銨溶液,用400ml/次的ニ氯甲燒萃取三次；將萃取后的有機(jī)層進(jìn)行合井，用硫酸鈉干燥，再濃縮至盡，濃縮液過柱純化，得到芬司匹利
25.8g,收率 84%o本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明反應(yīng)條件要求簡單，僅需控制溫度從而控制反應(yīng)條件；反應(yīng)在常壓狀態(tài)的有機(jī)溶液中進(jìn)行，不需要提供密閉空間，避免壓力因素影響，反應(yīng)可控性強(qiáng)，現(xiàn)有的工業(yè)設(shè)備很容易實(shí)現(xiàn)，能耗低，相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的操作過程具有較高的安全性；只需三步即可完成制備，不需活化的催化劑，生產(chǎn)過程簡便、操作過程少，提高生產(chǎn)效率；所有原料和中間產(chǎn)物不產(chǎn)生含有毒性物質(zhì)的空氣，不會(huì)造成空氣環(huán)境的污染等。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所述的制備方法優(yōu)選的具體實(shí)施方式
之一，具體步驟如下
一種芬司匹利的制備方法，包括以下步驟
①制備鎗鹽(CH3)3S+CH3S04_:將O. 2mol硫酸二甲酯和80ml丙酮加入裝有回流冷凝管、干燥管，恒壓滴液漏斗和磁力攪拌裝置的三口瓶攪拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入
O.2mol 二甲硫醚，滴加速度為60滴每分鐘，滴加溫度為25°C ;滴加完畢后，攪拌反應(yīng)7h，反應(yīng)溫度為30°C ;反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，再用IOml/次的丙酮洗滌三次后，進(jìn)行真空干燥，得 到鎗鹽(CH3)3S+CH3SCVO. 138mol，收率 68. 9% ；
②I-苯乙基-4-哌啶環(huán)氧乙烷將O.138mol I-苯乙基-4-哌啶酮和40. 6ml 二氯甲烷加入裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌裝置的三口瓶中攪拌溶解，再加入步驟①制得的O. 138mol鎗鹽(CH3)3S+CH3S04_作為氧化劑和50ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%氫氧化鉀溶液，升溫至700C，保溫反應(yīng)24h后，TLC檢測完全反應(yīng)后停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入300ml水分離有機(jī)層，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，洗滌后用硫酸鈉干燥，減壓濃縮至盡，然后濃縮液用硅膠柱分離純化，得到I-苯乙基-4-哌啶環(huán)氧乙烷O. 118mol，收率85. 8% ；
③制備芬司匹利將O.IlSmol氨基甲酸乙酯和160g N-甲基吡咯烷酮加入裝有回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的反應(yīng)瓶中混合，冷卻至0°C，分三次加入213. 6g叔丁醇鉀，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)形成氨基甲酸乙酯溶液，待用；用40ml N-甲基吡咯烷酮將步驟②制備的O. 118molI-苯乙基-4-哌啶環(huán)氧乙烷溶解后加入氨基甲酸乙酯溶液中，升溫至130°C，保溫反應(yīng)15h ；反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入300ml飽和氯化銨溶液,用400ml/次的二氯甲燒萃取三次；將萃取后的有機(jī)層進(jìn)行合并，用硫酸鈉干燥，再濃縮至盡，濃縮液過柱純化，得到芬司匹利25. 8g,收率 84%ο本發(fā)明所述的制備方法優(yōu)選的具體實(shí)施方式
之二，具體步驟如下
一種芬司匹利的制備方法，包括以下步驟
①制備鎗鹽(CH3)3S+CH3S04_:將O. 46mol硫酸二甲酯和160ml丙酮加入裝有回流冷凝管、干燥管，恒壓滴液漏斗和磁力攪拌裝置的三口瓶攪拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入
O.92mol 二甲硫醚，滴加速度為50滴每分鐘，滴加溫度為30°C ;滴加完畢后，攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)溫度為30°C ;反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，再用IOml/次的丙酮洗滌三次后，進(jìn)行真空干燥，得到鎗鹽(CH3)3S+CH3SCVO. 46mol，收率 67. 5% ；
②I-苯乙基-4-哌唳環(huán)氧乙燒將O.12mol I-苯乙基_4_哌唳酮和66. Og 二氯甲烷加入裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌裝置的三口瓶中攪拌溶解，再加入步驟①制得的O. 3ImoI鎗鹽(CH3)3S+CH3S04_作為氧化劑和IOOml質(zhì)量分?jǐn)?shù)60%氫氧化鈉溶液，升溫至280C，保溫反應(yīng)28h后，TLC檢測完全反應(yīng)后停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入450ml水分離有機(jī)層，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，洗滌后用硫酸鈉干燥，減壓濃縮至盡，然后濃縮液用硅膠柱分離純化，得到I-苯乙基-4-哌啶環(huán)氧乙烷O. 087mol，收率72. 5% ；③制備芬司匹利將0. 218mol氨基甲酸こ酯和157. 6g N，N- ニ甲基甲酰胺加入裝有回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的反應(yīng)瓶中混合，冷卻至3°C，分三次加入236. 4g叔丁醇鈉，室溫?cái)嚢?5min形成氨基甲酸こ酯溶液，待用；用45ml N，N-ニ甲基甲酰胺將步驟②制備的
0.087mol I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷溶解后加入氨基甲酸こ酯溶液中，升溫至130°C，保溫反應(yīng)15h ;反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入400ml飽和氯化銨溶液，用450ml/次的ニ氯甲烷萃取三次；將萃取后的有機(jī)層進(jìn)行合并，用硫酸鈉干燥，再濃縮至盡，濃縮液過柱純化，得到芬司匹利17. lg，收率75. 5%。本發(fā)明所述的制備方法優(yōu)選的具體實(shí)施方式
之三，具體步驟如下
一種芬司匹利的制備方法，包括以下步驟
①制備鎗鹽(CH3)3S+CH3S04_:將I- 04mol硫酸ニ甲酯和400ml丙酮加入裝有回流冷凝 管、干燥管，恒壓滴液漏斗和磁力攪拌裝置的三ロ瓶攪拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入5. 2mol ニ甲硫醚，滴加速度為70滴每分鐘，滴加溫度為27°C ;滴加完畢后，攪拌反應(yīng)8h，反應(yīng)溫度為25V ;反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，再用30ml/次的丙酮洗滌三次后，進(jìn)行真空干燥，得到鎗鹽(CH3)3S+CH3SO4-O. 75molg，收率 72. 2% ；
②制備I-苯こ基-4-哌唳環(huán)氧こ燒將0.15mol I-苯こ基-4-哌唳酮和89. 4g甲苯裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌裝置的三ロ瓶中攪拌溶解，再加入步驟①制得的0. 75mol鎗鹽(CH3) 3S+CH3S04_作為氧化劑和IOOml質(zhì)量分?jǐn)?shù)75%氫氧化鈉溶液，升溫至50°C，保溫反應(yīng)24h后，TLC檢測完全反應(yīng)后停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入500ml水分離有機(jī)層，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，洗滌后用硫酸鈉干燥，減壓濃縮至盡，然后濃縮液用硅膠柱分離純化，得到I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷0. 125mol，收率83. 2% ；
③制備芬司匹利將0.625mol氨基甲酸こ酯和615g N-甲基吡咯烷酮加入裝有回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的反應(yīng)瓶中混合，冷卻至5°C，分三次加入795g氫化鋰，室溫?cái)嚢?0min形成氨基甲酸こ酯溶液，待用；用50ml N-甲基吡咯烷酮將步驟②制備的0. 125molI-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷溶解后加入氨基甲酸こ酯溶液中，升溫至160°C，保溫反應(yīng)13h ；反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入600ml飽和氯化銨溶液,用800ml/次的ニ氯甲燒萃取三次；將萃取后的有機(jī)層進(jìn)行合井，用硫酸鈉干燥，再濃縮至盡，濃縮液過柱純化，得到芬司匹利
26.7g,收率 82. 1%。本發(fā)明所述的制備方法優(yōu)選的具體實(shí)施方式
之四，步驟③的堿性物質(zhì)為氫化鈉，其余步驟與實(shí)施例一相同。本發(fā)明所述的制備方法優(yōu)選的具體實(shí)施方式
之五，步驟③的堿性物質(zhì)為氫化鉀，其余步驟與實(shí)施例一相同。本發(fā)明所述的制備方法優(yōu)選的具體實(shí)施方式
之六，步驟③的堿性物質(zhì)為氫化鈣，其余步驟與實(shí)施例一相同。本發(fā)明的技術(shù)方案并不限制于本發(fā)明所述的實(shí)施例的范圍內(nèi)。本發(fā)明未詳盡描述的技術(shù)內(nèi)容均為公知技術(shù)。
權(quán)利要求
1.一種芬司匹利的制備方法，其特征在于包括以下步驟 ①制備鎗鹽向反應(yīng)釜中加入硫酸ニ甲酷、丙酮和ニ甲硫醚，加熱攪拌反應(yīng)得到鎗鹽，硫酸ニ甲酯和ニ甲硫醚的摩爾比為1:1-3 ; ②制備1_苯こ基_4_哌卩定環(huán)氧こ燒向反應(yīng)爸中加入I-苯こ基-4-哌卩定酮和有機(jī)溶齊U，再加入步驟①制備的鎗鹽和無機(jī)堿溶液加熱攪拌反應(yīng)得到I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷，I-苯こ基-4-哌啶酮與鎗鹽的摩爾比為1:1-5 ; ③制備芬司匹利向反應(yīng)釜中加入氨基甲酸酷、非極性溶劑和堿性物質(zhì)，室溫下攪拌30-60分鐘，再加入步驟②制備的I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷，升溫至100-160°C，保溫反應(yīng)13-22h，得到芬司匹利，I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷與氨基甲酸酯的摩爾比為1:1-5。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種芬司匹利的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為ニ氯甲烷或者甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種芬司匹利的制備方法，其特征在于所述的無機(jī)堿溶液為氫氧化鈉溶液或者氫氧化鉀溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種芬司匹利的制備方法，其特征在于所述的氨基甲酸酯為氨基甲酸甲酷、氨基甲酸こ酯或氨基甲酸異丙酷。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種芬司匹利的制備方法，其特征在于所述的非極性溶劑為N-甲基吡咯烷酮或N，N- ニ甲基甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種芬司匹利的制備方法，其特征在于所述的堿性物質(zhì)為叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀或氫化鈣。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種芬司匹利的制備方法，其特征在于包括下述步驟 ①制備鎗鹽向反應(yīng)釜中加入硫酸ニ甲酯和丙酮攪拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加硫酸ニ甲酯摩爾量1-3倍的ニ甲硫醚；滴加完畢后，攪拌反應(yīng)5-8h，攪拌溫度25-30°C;反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，再用丙酮洗滌三次后，進(jìn)行真空干燥，得到鎗鹽； ②制備I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷向反應(yīng)釜中加入I-苯こ基-4-哌啶酮和有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入I-苯こ基-4-哌啶酮摩爾量的1-5倍的步驟①制得的鎗鹽作為氧化劑，同時(shí)加入無機(jī)強(qiáng)堿水溶液使PH > 14，升溫至30-70°C，保溫反應(yīng)，TLC檢測完全反應(yīng)后停止反應(yīng)，冷卻至室溫洗滌、干燥，減壓濃縮至盡，然后濃縮液用硅膠柱分離純化，得到I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷； ③制備芬司匹利向反應(yīng)釜中加入氨基甲酸酯和非極性溶劑，冷卻至0-5°C，再加入堿性物質(zhì)使PH > 14，室溫?cái)嚢?-2小時(shí)形成氨基甲酸酯溶液，待用；用非極性溶劑將步驟②制備的I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷溶解后加入氨基甲酸酯溶液中，升溫至100-160°C，保溫反應(yīng)13-22h，I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷與氨基甲酸酯的摩爾比為1:1-5 ;反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液，用ニ氯甲烷萃取三次；將萃取后的有機(jī)層進(jìn)行合并，干燥，再濃縮至盡，濃縮液過柱純化，得到芬司匹利。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種芬司匹利的制備方法，其特征在于包括下述具體步驟 ①制備鎗鹽(CH3)3S+CH3S04_ :將0. 2mol硫酸ニ甲酯和80ml丙酮加入裝有回流冷凝管、干燥管，恒壓滴液漏斗和磁力攪拌裝置的三ロ瓶攪拌溶解，向溶液中滴加入0. 2mol ニ甲硫醚，滴加速度為60滴毎分鐘，滴加溫度為25°C ;滴加完畢后，攪拌反應(yīng)7h，反應(yīng)溫度為30°C ;反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，再用IOml/次的丙酮洗滌三次后，進(jìn)行真空干燥，得到鎗鹽(CH3)3S+CH3SCVO. 138mol ； ②制備I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷將0.138mol I-苯こ基-4-哌啶酮和40. 6ml ニ氯甲烷加入裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌裝置的三ロ瓶中攪拌溶解，再加入步驟①制得的0. 138mol鎗鹽(CH3) 3S+CH3S04_作為氧化劑和50ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%氫氧化鉀溶液，升溫至70°C，保溫反應(yīng)24h后，TLC檢測完全反應(yīng)后停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入300ml水分離有機(jī)層，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，洗滌后用硫酸鈉干燥，減壓濃縮至盡，然后濃縮液用硅膠柱分離純化，得到I-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷0. 118mol ； ③制備芬司匹利將0.IlSmol氨基甲酸こ酯和160g N-甲基吡咯烷酮加入裝有回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的反應(yīng)瓶中混合，冷卻至0°C，分三次加入213. 6g叔丁醇鉀，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)形成氨基甲酸こ酯溶液，待用；用40ml N-甲基吡咯烷酮將步驟②制備的0. 118molI-苯こ基-4-哌啶環(huán)氧こ烷溶解后加入氨基甲酸こ酯溶液中，升溫至130°C，保溫反應(yīng)15h ；反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入300ml飽和氯化銨溶液,用400ml/次的ニ氯甲燒萃取三次；將萃取后的有機(jī)層進(jìn)行合井，用硫酸鈉干燥，再濃縮至盡，濃縮液過柱純化，得到芬司匹利25. 8g0
全文摘要
一種芬司匹利的制備方法，包括以下步驟制備鎓鹽，再利用鎓鹽制備1-苯乙基-4-哌啶環(huán)氧乙烷，將氨基甲酸酯加入堿性物質(zhì)，再將1-苯乙基-4-哌啶環(huán)氧乙烷溶解后加入氨基甲酸酯中，反應(yīng)后得到芬司匹利。本發(fā)明反應(yīng)條件要求簡單，僅需控制溫度從而控制反應(yīng)條件；反應(yīng)在常壓狀態(tài)的有機(jī)溶液中進(jìn)行，不需要提供密閉空間，避免壓力因素影響，反應(yīng)可控性強(qiáng)，現(xiàn)有的工業(yè)設(shè)備很容易實(shí)現(xiàn)，能耗低，相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的操作過程具有較高的安全性；只需三步即可完成制備，不需活化的催化劑，生產(chǎn)過程簡便、操作過程少，提高生產(chǎn)效率；所有原料和中間產(chǎn)物不產(chǎn)生含有毒性物質(zhì)的空氣，不會(huì)造成空氣環(huán)境的污染等。
文檔編號(hào)C07D498/10GK102850378SQ20121036545
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月27日
發(fā)明者馮艾平, 王樹力, 謝鴻霞, 王志剛 申請(qǐng)人:山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司