專利名稱：一種2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備，具體是2，4- 二氨基-6-溴甲基蝶啶的制備。
背景技術(shù)：
甲氨喋呤(MTX)屬抗葉酸代謝藥物，能抑制體液免疫反應(yīng)，因可影響葉酸還原酶，使嘌呤和嘧啶核甙酸的生物合成發(fā)生障礙，導(dǎo)致DNA缺乏，使免疫母細胞不能產(chǎn)生小淋巴細胞和漿細胞，因而抑制遲發(fā)超敏反應(yīng)和體液抗體的產(chǎn)生，在抑制免疫所需的劑量下無明顯抗炎作用。主要適用于急性白血病、乳腺癌、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、頭頸部腫瘤、骨腫瘤、白血病腦膜脊髓浸潤、肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤、肝癌、頑固性普通牛皮癬、自體免疫病。2,4- 二氨基-6-溴甲基蝶啶是合成甲氨喋呤的關(guān)鍵中間體，文獻及專利報道多以·雙乙烯酮為原料，經(jīng)過與溴加成、重氮化，然后與2，4，5，6-四氨基嘧啶硫酸鹽環(huán)合制備。該路線繁瑣，收率較低。且原料雙乙烯酮為劇毒品，相關(guān)反應(yīng)需在低溫下用大量二氯甲烷做溶劑，難以放大，最終所得產(chǎn)物純度只有65 %左右。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種新的方法制備2，4- 二氨基-6-溴甲基蝶啶。原專利路線一般用雙乙烯酮做原料，路線繁瑣，收率較低，產(chǎn)物純度不高。本發(fā)明用1，3_ 二羥基丙酮與2，4，5，6-四氨基嘧啶鹽酸鹽在酸性分子篩催化下環(huán)合直接一步得到純度較高的2，4- 二氨基-6-羥甲基蝶啶。反應(yīng)完畢后直接過濾即可得到產(chǎn)物，操作工藝簡單，成本較低。。實現(xiàn)上述目的本發(fā)明的技術(shù)方案為，一種改良的2，4- 二氨基-6-溴甲基蝶啶的制備，所述反應(yīng)以2，4，5，6_四氨基嘧啶鹽酸鹽為原料，酸性4A分子篩為催化劑，在氧氣存在條件下和I，3- 二羥基丙酮反應(yīng)生成2，4- 二氨基-6-羥甲基蝶啶，然后在NBS和三苯基膦作用下溴代得到產(chǎn)物2，4_ 二氨基-6-溴甲基蝶啶。該反應(yīng)包括以下步驟(I)以甲醇和水為溶劑，2，4，5，6-四氨基嘧啶鹽酸鹽與1，3-二羥基丙酮在酸性分子篩和氧氣存在下環(huán)合生成2，4- 二氨基-6-羥甲基蝶啶；(2)以四氯化碳為溶劑，低溫下以NBS和三苯基膦為溴代試劑，得到2，4_ 二氨基_6_溴甲基蝶唳粗品；(3)水和DMF混合溶劑重結(jié)晶得到含量98%以上的2，4- 二氨基_6_羥甲基蝶啶。其中，反應(yīng)的完全與否是通過TLC或高效液相色譜來確定。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果(I)以酸性分子篩催化環(huán)合反應(yīng)，后處理簡單，綠色環(huán)保，同時產(chǎn)物純度較高；(2)以NBS和三苯基膦為溴代試劑，低溫下即可實現(xiàn)溴代反應(yīng)，避免了產(chǎn)物由于高溫而變質(zhì)的情況。
具體實施例方式為便于本發(fā)明技術(shù)方案的理解，下面結(jié)合具體的實施方式進行介紹。
操作工藝
權(quán)利要求
1.一種2，4_ 二氨基-6-溴甲基蝶啶的制備方法，其特征在于，該反應(yīng)以2，4，5，6_四氨基嘧啶鹽酸鹽為原料，酸性4A分子篩為催化劑，在氧氣存在條件下和I，3- 二羥基丙酮反應(yīng)生成2，4- 二氨基-6-羥甲基蝶啶，然后在NBS和三苯基膦作用下溴代得到產(chǎn)物2，4- 二氨基_6_溴甲基蝶唳。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反應(yīng)，其特征在于，所述反應(yīng)為酸性分子篩催化環(huán)合制備羥 甲基蝶啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的反應(yīng)，其特征在于，所述反應(yīng)包括以下步驟 (1)以甲醇和水為溶劑，2，4，5，6-四氨基嘧啶鹽酸鹽與1，3-二羥基丙酮在酸性分子篩和氧氣存在下環(huán)合生成2，4-二氨基-6-羥甲基蝶啶； (2)以四氯化碳為溶劑，低溫下以NBS和三苯基膦為溴代試劑，得到2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶粗品； (3)水和DMF混合溶劑重結(jié)晶得到含量98%以上的2，4-二氨基-6-羥甲基蝶啶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制備方法，該反應(yīng)以2，4，5，6-四氨基嘧啶鹽酸鹽為原料，酸性4A分子篩為催化劑，在氧氣存在條件下和1，3-二羥基丙酮反應(yīng)生成2，4-二氨基-6-羥甲基蝶啶，然后在NBS和三苯基膦作用下溴代得到產(chǎn)物2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶。該工藝操作簡單，收率較高更易于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D475/08GK102952137SQ20121037474
公開日2013年3月6日 申請日期2012年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月8日
發(fā)明者何磊 申請人:天津科創(chuàng)醫(yī)藥中間體技術(shù)生產(chǎn)力促進有限公司