專利名稱：一種阿戈美拉汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新的制備阿戈美拉汀的方法。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀，結(jié)構(gòu)式如I所不，系統(tǒng)命名N-[2_(7-甲氧基-I-萘基)乙基]乙酸胺，CAS號(hào)為138112-76-2，由Servier公司研制，2009年在歐洲上市。阿戈美拉汀既是首個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑，也是5-羥色胺2c (5HT2c)受體拮抗劑。在嚴(yán)重抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、飛行時(shí)差引起的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥的治療中具有積極的活性。
權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)式I的阿戈美拉汀的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述非質(zhì)子極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亞砜或環(huán)丁砜。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的非質(zhì)子極性溶劑為乙二醇二甲醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述芳構(gòu)化試劑與結(jié)構(gòu)式4的化合物的摩爾比為I 10: I。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述芳構(gòu)化試劑與結(jié)構(gòu)式4的化合物的摩爾比為2 2. 5:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或5任一所述的制備方法，其特征在于所述芳構(gòu)化試劑為二氯二氰基苯醌或四氯苯醌。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述芳構(gòu)化試劑為為四氯苯醌。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)酸選自乙酸，丙酸和正丁酸中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述結(jié)構(gòu)式3的化合物在雷尼鎳的催化下，加氫還原反應(yīng)的壓力為O. f2Mpa。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述結(jié)構(gòu)式3的化合物在雷尼鎳的催化下，加氫還原反應(yīng)的壓力為O. 3、· 8 Mpa0
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的含氨醇類溶劑為含氨的甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的含氨醇類溶劑為含氨的乙醇。
13.—種阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于具體包括如下步驟 O反應(yīng)容器中投入乙二醇二甲醚，氫化鈉，溫度控制在15±2°C，加入結(jié)構(gòu)式4的化合物，滴加腈甲基磷酸二甲酯，3 4小時(shí)滴完，控制溫度10°C，攪拌15小時(shí)，冷卻至5°C以下，緩慢加入少量水，將剩余的氫化鈉反應(yīng)完，再滴入10%的鹽酸溶液調(diào)PH至5飛，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)層減壓濃縮至干，殘留物加入乙醇升溫溶解，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，得到(7-甲氧基_3，4- 二氫-2H-萘-I-亞基)乙腈； 2)反應(yīng)容器中投入四氯苯醌，冰乙酸以及步驟I制備的(7-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-I-亞基)乙腈，攪拌，加熱至回流，反應(yīng)12小時(shí)，冷至室溫，減壓蒸餾反應(yīng)液，殘留物加入甲苯溶解，過(guò)濾，濾液用5%的亞硫酸鈉溶液洗滌，再用水洗滌，過(guò)濾，分層，甲苯層減壓濃縮，殘留物加入乙醇溶解，攪拌，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，得到I-氰基-7-甲氧基-I-萘甲醇乙酸酯； 3)高壓釜中投入步驟2制備的I-氰基-7-甲氧基-I-萘甲醇乙酸酯，雷尼鎳，乙醇，氨水，氮?dú)庵脫Q，通入氫氣，控制壓力在O. 3^0. 8 Mpa,溫度4(T60°C，反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)液冷卻，過(guò)濾回收雷尼鎳，濾液減壓濃縮至干，加入甲苯和水洗滌，分層，甲苯層再加入飽和食鹽水洗滌，分層，甲苯層減壓濃縮得到2- (7-甲氧基-I-萘基)乙胺； 4)反 應(yīng)容器中投入甲苯、三乙胺以及步驟3制備的2-(7-甲氧基-I-萘基)乙胺，在溫度30°C以下緩慢滴加乙酸酐，滴畢后于2(T30°C反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后滴入水，水解掉剩余的乙酸酐，過(guò)濾，濾餅水洗至PH=7，濾液的甲苯層水洗至PH=7，合并濾餅和所述濾液的甲苯層，減壓濃縮至干，殘留物加入甲苯，升溫回流溶清，冷至0-5°C，結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅烘干得到所述阿戈美拉汀。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種結(jié)構(gòu)式1的阿戈美拉汀的制備方法，包括結(jié)構(gòu)式5的7-甲氧基萘滿酮，氫化鈉催化下，在非質(zhì)子極性溶劑中與腈甲基磷酸二甲酯反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式4的(7-甲氧基-3,4-二氫-2H-萘-1-亞基)乙腈，然后在芳構(gòu)化試劑存在下，與有機(jī)酸反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘基甲醇酯，然后在含氨的醇類溶劑中，在雷尼鎳的催化下加氫還原，生成結(jié)構(gòu)式2的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，最后，與乙酸酐反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式1的阿戈美拉汀，并以固體形式分離出來(lái)。本發(fā)明方法具有合成路線短，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，產(chǎn)品收率和純度高等優(yōu)點(diǎn)，適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C231/02GK102875408SQ201210378968
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月9日
發(fā)明者蔣元森, 殷清華, 徐烘材, 蔣慧綱 申請(qǐng)人:江西同和藥業(yè)有限責(zé)任公司