托西酸貝格列汀晶型及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種托西酸貝格列汀的晶型及其制備方法和用途，其XRD圖譜特征峰2θ（±0.2°）為6.07、8.78、12.04、13.62、13.62、18.75、19.13、20.02和24.96。本發(fā)明所提供的晶型穩(wěn)定性良好。
【專利說明】托西酸貝格列汀晶型及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種托西酸貝格列汀晶型I1、其制備方法、其藥物組合物及其制藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]當(dāng)人體缺乏胰島素或者胰島素不能有效發(fā)揮作用或者靶組織細胞對胰島素敏感性降低時，血液中的葡萄糖不能按正常方式進入細胞內(nèi)進行代謝，導(dǎo)致血液中的葡萄糖濃度異常增高，從而引發(fā)糖尿病。
[0003]近年來，糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中國是第3位致死因素。目前全球約有1.94億人患有糖尿病。中國約有2500萬糖尿病患者，若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數(shù)達到4000萬人。預(yù)計到2025年，糖尿病將成為世界上患病人數(shù)最多的疾病之一，屆時世界范圍將有3.3億人患上糖尿病，中國糖尿病患者將會達到5000萬。目前，發(fā)達國家糖尿病的患病率已高達5-10%，我國的患病率已達3.2%，且這個數(shù)字還在不斷的上升中。
[0004]根據(jù)發(fā)病機理，糖尿病主要分為I型即胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和II型即非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)兩種，在所有確診的糖尿病患者中，90-95%病人患有II型糖尿病，并且病人往往伴隨著肥胖、體能活動不足(physical inactivity)、年齡偏大、家族糖尿病史、葡萄糖代謝損傷以及有家族糖尿病史等。研究表明，正常人和II型糖尿病患者對葡萄糖反應(yīng)有著非常重要的區(qū)別。正常人在飯后對血糖升高的反應(yīng)屬于早期胰島素反應(yīng)(early insulin response)。目前市場上常用的治療糖尿病的藥物主要有以下幾類:GLP_1類似物、PPAR α/ 雙重激動劑、大麻素受體I (CBl)拮抗劑、DPP-1V抑制劑等。
[0005]DPP-1V是體內(nèi)一種多功能的第二型細胞表面糖蛋白，也就是酶，它主要的作用是分解體內(nèi)的蛋白質(zhì)。其中，一種被DPP-1V分解的蛋白質(zhì)叫做GLP-1 (胰高血糖素樣多肽-1)，它是由腸道細胞分泌的激素，這種激素能刺激胰島素、抑制胰高血糖素、抑制胃排空、使胰島細胞重生。但是，GLP-1只要一被釋放到血液中，幾分鐘之內(nèi)，就會被分解掉，所以不能當(dāng)成藥物來使用?？茖W(xué)家于是開發(fā)出了抑制DPP-1V酶的藥物，這類藥物可以有效的抑制體內(nèi)DPP-1V酶的活性，減少其對GLP-1的降解，從而提高血漿中GLP-1的含量。
[0006]隨著市場上對糖尿病藥物的強勁需求，全球各大制藥公司加速了對此類藥物的研究。到目前為止，已經(jīng)上市的DPP-1V抑制劑有Sitagliptin (ΜΚ-0431)和Vildagliptin(LAF-237)。Sitagliptin (西他列汀，ΜΚ-0431)由 Merck 公司開發(fā)，2006 年 8 月 8 日在墨西哥上市，2006年10月獲得美國FDA批準。它是FDA批準上市的第一種用于治療II型糖尿病(T2DM)的DPP-1V抑制劑，給藥方式是口服。它可以單獨使用，在單獨使用效果不佳時也可以跟二甲雙胍、磺酰脲類藥物或噻唑燒二酮類藥物(thiazolidinedione, TZD)如吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)等聯(lián)用以有效控制血糖。多數(shù)病人中推薦劑量是每天100mg。單獨治療試驗時可以將HbAlc水平由8.0%降低0.6-0.8% ;跟對照組相比，Sitagliptin與二甲雙胍、格列吡嗪或吡格列酮聯(lián)用時可以將HbAlc水平降低0.7%左右。Sitagliptin表現(xiàn)出良好的口服生物利用度(87%)且服用時不用考慮用餐時間；它的蛋白結(jié)合率(protein binding)較低(37%),肝代謝較少。Sitagliptin體內(nèi)清除半衰期約12小時。與Sitagliptin相關(guān)的副反應(yīng)主要有鼻咽炎(nasopharyngitis)、上呼吸道感染和頭痛，服用后發(fā)生胃腸道紊亂的情況并不多見。Vildagliptin(維格列汀，LAF-237)由諾華公司開發(fā)，2007年已在巴西和墨西哥獲準上市。該藥是一種高度選擇性的DPP-1V抑制劑，口服后會迅速被吸收(85%)，服用時也不用考慮用餐時間。不同劑量時其血漿半衰期不同，25-200mg劑量時半衰期約1.5-4.5小時，該藥在體內(nèi)大約有55%被水解，未被水解部分由腎臟清除。該藥可以單獨使用，用于治療II型糖尿病(T2DM)，也可以與二甲雙胍、胰島素等聯(lián)用。
[0007]另外，2008年I月7日武田全球研發(fā)中心已向美國FDA遞交了他們的DPP-1V抑制劑藥物alogliptin的新藥申請；百時美-施貴寶的DPP-1V抑制劑藥物Saxagliptin已于2009年7月獲得FDA的批準；其他已經(jīng)進入III期臨床的DPP-1V抑制劑藥物有勃林格殷格翰公司的B1-1356和Phenomix公司的PHX-1149。
[0008]W02009094866A1 (其中國同族專利為CN200810004727.1)公開了托西酸貝格列汀，
其結(jié)構(gòu)如下式所示:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種托西酸貝格列汀晶型II，其XRD圖譜特征峰2 θ (±0.2° )為6.07、8.78、12.04、13.62,13.62,18.75,19.13,20.02 和 24.96。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的托西酸貝格列汀晶型II，其XRD圖譜如附圖1所示。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求2所述的托西酸貝格列汀晶型II的制備方法，包括: 1)用有機溶劑溶解托西酸貝格列??； 2)加入反溶劑析晶，和 3)過濾得目標晶型II。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的托西酸貝格列汀晶型II的制備方法，其中所述有機溶劑為75%乙醇~98%乙醇，優(yōu)選95%乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的托西酸貝格列汀晶型II的制備方法，其中所述反溶劑為烷烴類溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的托西酸貝格列汀晶型II的制備方法，其中所述反溶劑為正庚燒或正己燒。
7.一種治療II型糖尿病的藥物組合物，其含有治療有效量的如權(quán)利要求1或2所述的托西酸貝格列汀晶型II作為有效成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的托西酸貝格列汀晶型II或者根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療II型糖尿病的藥物組合物在制`備用于治療II型糖尿病藥物中的用途。
【文檔編號】C07D403/12GK103709150SQ201210379359
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月9日
【發(fā)明者】呂愛鋒, 熊龍, 楊寶海 申請人:江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司