一種醋酸可的松的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種醋酸可的松的制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。該方法以11α-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮為原料，經(jīng)過(guò)上溴反應(yīng)、脫溴反應(yīng)、溴化反應(yīng)、置換反應(yīng)、氧化反應(yīng)得到醋酸可的松。該方法有效的避免了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量；同時(shí)用低成本的溴素代替價(jià)格昂貴的碘進(jìn)行鹵代反應(yīng)，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本，本發(fā)明高效低能耗，產(chǎn)品質(zhì)量和收率均較好。
【專利說(shuō)明】一種醋酸可的松的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域留體化合物的一種制備方法，特別涉及一種醋酸可的松的制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]醋酸可的松(Cortisone Acetate)又稱醋酸皮質(zhì)酮(Adreson)，化學(xué)名稱為4_孕甾烯-17 α，21- 二醇-3，11，20-三酮21-醋酸酯，是甾體激素類(lèi)原料藥中市場(chǎng)需求量最大的品種之一，也是制備其他高附加值留體藥物的重要中間體。目前中國(guó)、美國(guó)以及歐洲藥典等均有收載。其結(jié)構(gòu)式為:
【權(quán)利要求】
1.一種醋酸可的松的制備方法，Wlla -羥基-16 α,17α -環(huán)氧黃體酮為原料，包括以下步驟: (a)上溴反應(yīng): 將11 α -羥基-16 α，17 α -環(huán)氧黃體酮加入溴氫酸中，于5~10°C攪拌反應(yīng)5小時(shí)以上，反應(yīng)完畢，加水水析，過(guò)濾，用水洗至中性，干燥，得11 α，17 α - 二羥基-16 β -溴黃體酮；(b)脫溴反應(yīng): 將11 α，17 α - 二羥基-16 β -溴黃體酮加入乙醇中升溫至40_45°C攪拌溶解，然后依次加入冰乙酸、活性雷尼鎳并通氫氣，保溫反應(yīng)3小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮回收溶劑，過(guò)濾水洗至中性，干燥，得11 α，17 α - 二羥基黃體酮； (C)溴化反應(yīng): 將11α，17 α-二羥基黃體酮加入氯仿中，再加入鹽酸-乙醇混合溶液攪拌溶解，于2(T25°C滴加溴液，加畢，繼續(xù)攪拌I 一個(gè)小時(shí)，水析，過(guò)濾，水洗至中性，干燥得11α, 17α-二羥基-21-溴黃體酮； Cd)置換反應(yīng): 將11 α，17 α - 二羥基_21_溴黃體酮加入到醋酸鉀-偶極非質(zhì)子溶劑中，于35_40°C反應(yīng)30分鐘，減壓回收偶極非 質(zhì)子溶劑，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得到11α，17 α-二羥基-21-醋酸酯黃體酮； (e)氧化反應(yīng): 將11 α，17 α - 二羥基_21_醋酸酯黃體酮加入到冰乙酸中，攪拌均勻，再加入氯化錳水溶液，5-10°C開(kāi)始滴加鉻酸酐水溶液，加完后保溫反應(yīng)4小時(shí)以上，水析，過(guò)濾，水洗至中性，得到醋酸可的松。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸可的松的制備方法，其特征在于:所述的步驟(a)中11 α -羥基-16 α，17 α -環(huán)氧黃體酮:溴氫酸=lg:3~5ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸可的松的制備方法，其特征在于:所述的步驟(b)中11 α，17 α - 二羥基-16 β -溴黃體酮:乙醇:冰乙酸:雷尼鎳=lg:2(T25ml:0.8~1.0ml:0.5~0.7g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸可的松的制備方法，其特征在于:所述的步驟(C)中11α，17 α-二羥基-黃體酮:氯仿:鹽酸-乙醇混合液:溴液的用量比是lg:7ml:0.2ml: 3.6ml,所述的溴液為溴素與氯仿的混合物，溴素:氯仿的比是0.6ml: 3ml,所述的鹽酸-乙醇混合液中鹽酸:乙醇為4ml:1ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸可的松的制備方法，其特征在于:所述的步驟(d)中11 α，17 α - 二羥基-21-溴黃體酮:醋酸鉀-偶極非質(zhì)子溶劑的用量比是Ig:15.97ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸可的松的制備方法，其特征在于:所述的步驟(d)中偶極非質(zhì)子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸可的松的制備方法，其特征在于:所述的步驟(d)中醋酸鉀-偶極非質(zhì)子溶劑的制備方法為:將配比量的碳酸鉀加入到偶極非質(zhì)子溶劑中，加熱至50°C，滴加冰乙酸，加畢繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，其中碳酸鉀:偶極非質(zhì)子溶劑:冰乙酸的用量比是:lg: 10.9ml:0.4ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸可的松的制備方法，其特征在于:所述的步驟(e)中11α,17α-二羥基-21-醋酸酯黃體酮:冰乙酸中:氯化錳水溶液:鉻酸酐水溶液的用量比為Ig:0.8ml:0.8ml:0.3ml，所述的氯化錳溶液濃度為lg/ml，所述的鉻酸酐水溶液濃度為lg/ml ο
【文檔編號(hào)】C07J5/00GK103724384SQ201210380476
【公開(kāi)日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月10日
【發(fā)明者】李合興, 王海波, 李新安, 王泉泉 申請(qǐng)人:河南利華制藥有限公司