專利名稱：馬來酸氟吡汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及馬來酸氟吡汀的制備方法。
背景技術(shù)：
馬來酸氟吡汀是一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，其是一種選擇性神經(jīng)原鉀通道開放劑(Selective Neuronal Potassium Channel Opener, SNEPCO),具有止痛、肌肉松弛和神經(jīng)保護(hù)三重功效。主要用于各種類型的中等程度的急性疼痛的治療，如外科手術(shù)、創(chuàng)傷等引起的疼痛以及頭痛/偏頭痛及腹部痙攣等。馬來酸氟吡汀的英文名稱為Flupirtine Maleate,化學(xué)名稱2_氨基-6-[((4-氟苯基)甲基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯馬來酸鹽；化學(xué)文摘(CAS)號(hào)=75507-68-5 ;分子式=C15H17FN4O2 · C4H4O4 ;分子量:420. 39 ;其結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.一種馬來酸氟吡汀的制備方法，包括以下步驟 (1)2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶、碳酸鈉、無水乙醇、吡啶與對(duì)氟芐胺在第一反應(yīng)容器中80°C ±5°C回流反應(yīng)，得到中間體Fl ； (2)中間體F1、無水乙醇、雷尼鎳與水合肼在第二反應(yīng)容器中80°C±5°C回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后過濾，濾液移入第三反應(yīng)容器中減壓蒸除溶劑至無餾出液，得到固體狀的中間體F2 ； (3)將無水乙醇添加到所述第三反應(yīng)容器中，滴加氯甲酸乙酯，滴加過程中溫度不得超過50°C，然后滴加三乙胺，調(diào)pH至7 8，減壓蒸除溶劑至無餾出液，得固體狀的中間體F3 ；和 (4)將純化水加到所述第三反應(yīng)容器中，攪拌下升溫至60°C±5°C溶解中間體F3，然后將馬來酸水溶液加入到所述第三反應(yīng)容器中，繼續(xù)攪拌，之后冷卻至室溫析晶，過濾，收集濾餅，得到馬來酸氟吡汀粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，進(jìn)一步包括步驟 (5)馬來酸氟吡汀粗品在無水乙醇中65°C±5°C攪拌溶解后結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述步驟(I)為 將2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶、碳酸鈉、無水乙醇、吡啶投入第一反應(yīng)容器中，攪拌加熱至80°C ±5°C，出現(xiàn)明顯回流，將對(duì)氟芐胺慢慢滴加到反應(yīng)容器中，在80°C ±5°C攪拌回流反應(yīng)4±0. 5小時(shí)，停止加熱，加入純化水，攪拌下降溫至常溫，析出黃色結(jié)晶，過濾，收集濾餅，用純化水洗滌濾餅2次，60°C ±5°C真空干燥6-8小時(shí)，得到中間體F1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述步驟(2)為 將中間體F1、無水乙醇和雷尼鎳加入到第二反應(yīng)容器中，攪拌加熱至80°C ±5°C，出現(xiàn)回流后滴加水合肼，滴加完畢后攪拌1±0. 5小時(shí),過濾,將濾液移入第三反應(yīng)容器中減壓蒸除溶劑至無餾出液，得到固體狀的中間體F2。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述步驟(3)為 將無水乙醇加到所述第三反應(yīng)容器中，攪拌下滴加氯甲酸乙酯，滴加過程中溫度不得超過50°C，滴完后繼續(xù)攪拌2±0. 5小時(shí)，然后滴加三乙胺，調(diào)pH至7 8，攪拌30±5分鐘后減壓蒸除溶劑至無餾出液，得固體狀的中間體F3。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述步驟(4)為 將純化水加到所述第三反應(yīng)容器中，攪拌下升溫至60°C ±5°C溶解中間體F3，然后將馬來酸水溶液加入到所述第三反應(yīng)容器中，有固體物析出，60°C ±5°C下繼續(xù)攪拌1±0. 5小時(shí)，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌析晶5-10小時(shí)，過濾，用純化水洗滌，無水乙醇洗滌，收集濾餅，得到馬來酸氟吡汀粗品。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述步驟(5)為 在第四反應(yīng)容器中，加入無水乙醇，再加入馬來酸氟吡汀粗品，攪拌下加熱至650C ±5°C至固體溶解，加入活性炭，保溫?cái)嚢?5 - 30分鐘，熱濾除去活性炭，濾液經(jīng)精濾后進(jìn)入結(jié)晶罐中，攪拌下降溫至室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，析出絮狀物后，冷卻至0°C ±5°C，繼續(xù)攪拌析晶5-10小時(shí)，過濾，收集濾餅，無水乙醇洗滌濾餅后將濾餅在60°C ±5°C真空干燥6-8小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，在所述步驟(I)中2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶與對(duì)氟芐胺的摩爾比為I. O: I. 2-1. 5，優(yōu)選的，1.0:1. 2。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，在所述步驟(2)中，按照步驟(2)使用的中間體Fl的量，中間體Fl與水合肼的摩爾比為I :4-8，優(yōu)選的，1:4-6，更優(yōu)選的，1:4-5。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，在所述步驟(3)中，按照步驟(2)使用的中間體Fl的量，中間體Fl與氯甲酸乙酯的摩爾比為1:1. 15-1. 5。
11.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，在所述步驟(4)中，按照步驟(2)使用的中間體Fl的量，中間體Fl與馬來酸的摩爾比為1:1. 0-1. 5。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的方法制備的馬來酸氟吡汀。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的馬來酸氟吡汀的制備方法，該方法主要包括取代反應(yīng)、還原反應(yīng)、?；磻?yīng)、成鹽反應(yīng)以及精制的步驟。通過小試和中試試驗(yàn)，證明了新的工藝路線以及反應(yīng)過程切實(shí)可行，工藝參數(shù)穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，產(chǎn)品品質(zhì)穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C07D213/75GK102838534SQ20121038170
公開日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月10日
發(fā)明者時(shí)明生, 陳學(xué)文, 陸夕明, 劉志, 朱煒 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司