(2r)-2-脫氧-2,2-二取代-1,4-核糖內(nèi)酯及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種單一構(gòu)型的(2R)-2-脫氧-2,2-二取代-1,4-核糖內(nèi)酯及其制備方法和用途。本發(fā)明提供的下述通式V表示的(2R)-2-脫氧-2,2-二取代-1,4-核糖內(nèi)酯或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其為多種抗病毒、抗腫瘤活性成分的重要中間體。通過通式V表示的化合物的?；磻?yīng)獲得的通式VI表示的化合物可以直接用于制備治療多種抗病毒、抗腫瘤的藥物。本發(fā)明提供的通式V表示的化合物的手性合成方法和結(jié)晶化拆分方法均具有以下優(yōu)點(diǎn)：路線短、方法簡便、收率高、成本低、適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】(2R) -2-脫氧-2, 2- 二取代-1, A-核糖內(nèi)酯及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種單一構(gòu)型的(2R)-2-脫氧-2，2- 二取代_1，4-核糖內(nèi)酯及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]2-脫氧-2，2- 二取代-1，4-核糖內(nèi)酯及其衍生物是多種抗病毒、抗腫瘤活性成分的重要中間體，如Pharmasset公司在研發(fā)抗丙肝藥PS1-7977和R7128 (結(jié)構(gòu)如下)時(shí)都以
該類化合物為原料，目前這兩種抗丙肝藥正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.下述通式V表示的(2R)-2-脫氧-2，2-二取代-1，4-核糖內(nèi)酯或其藥學(xué)上可接受的 鹽、酯、前藥或溶劑合物
2.一種合成通式V表不的(2R)_2_脫氧_2，2_ 二取代-1，4-核糖內(nèi)酯的方法，該方法通過以下反應(yīng)式實(shí)現(xiàn):
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，步驟I)中所用的縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺中；步驟I)中所用的縛酸劑為選自碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-胺基吡啶、二異丙基乙胺和咪唑中；步驟I)中所用的溶劑為選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，步驟2)中所用的路易斯酸選自四氯化鈦、四氯化錫、氯化鐵和氯化鋅中；步驟2)中所用的有機(jī)堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、1，8_ 二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、吡啶和N，N-二甲基-4-胺基吡啶中；步驟2)中所用的溶劑為選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，步驟3)中所述的酸性體系為鹽酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸與如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇的混合物。
6.—種通過結(jié)晶方法從立體異構(gòu)體的混合物中分離出(2R) -2-脫氧-2，2- 二取代-1，4-核糖內(nèi)酯的方法，該方法通過以下反應(yīng)式實(shí)現(xiàn):
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述溶劑Vl和V2各自獨(dú)立地選自以下溶劑及其任意組合中:水；烴類，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；醚類，如四氫呋喃、乙醚、丙醚或1，4- 二氧六環(huán)；酰胺類，如N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二乙基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺；酯類，如乙酸乙酯；酮類，如丙酮；醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；酸類，如乙酸；腈類，如乙腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述溶劑Vl選自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氫呋喃、乙醇及其任意組合中。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述溶劑V2選自二氯甲烷、石油醚、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)及其任意組合中。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述溶劑Vl與化合物A的重量比例為0.005~200。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述溶劑Vl與溶劑V2的重量比例為0.05~500。
12.通式V表不的(2R)-2-脫氧-2，2-二取代-1，4-核糖內(nèi)酯的用途,其中,通式V表示的(2R) -2-脫氧-2，2- 二取代-1，4-核糖內(nèi)酯在縛酸劑的存在下進(jìn)行酰化反應(yīng)得到通式VI表示的化合物，HO一 R4Ov'
R1R1 VVi 其中，R1與R2的定義如同其在通式V中的定義；R4為任意基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中，所述縛酸劑為選自碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-胺基吡啶、二異丙基乙胺和咪唑中；所用的溶劑為選自二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
【文檔編號(hào)】C07D307/33GK103724301SQ201210383012
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月10日
【發(fā)明者】王貫, 蔣翔銳, 公緒棟, 陳偉銘, 朱富強(qiáng), 張容霞, 趙顯國 申請(qǐng)人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司, 中國科學(xué)院上海藥物研究所, 山東特琺曼醫(yī)藥原料有限公司