一種dpp-iv抑制劑的中間體、其制備方法和通過其制備dpp-iv抑制劑的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種DPP-IV抑制劑（式I）的中間體，其制備方法和通過其制備DPP-IV抑制劑的方法。具體而言，所述方法通過環(huán)狀手性β-氨基芳基丁酸衍生物（結(jié)構(gòu)式II）和化合物III反應(yīng)，然后脫除胺基保護(hù)基，制得所需DPP-IV抑制劑。該方法操作簡(jiǎn)便，成本低，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種DPP-1V抑制劑的中間體、其制備方法和通過其制備DPP-1V抑制劑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種DPP-1V抑制劑的中間體、其制備方法和通過其制備DPP-1V抑制劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病(diabetes mellitus)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、精神因素等致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，是威脅人類健康的主要疾病之一。糖尿病通常分I型糖尿病和2型糖尿病兩種，其中2型糖尿病占90%以上，研究有效治療2型糖尿病的方法一直是糖尿病研究工作的重要課題。
[0003]研究發(fā)現(xiàn)，二肽基肽酶-1V (dipeptidyl peptidase IV, DPP-1V)是與糖尿病相關(guān)的一種重要的酶，抑制DPP-1V酶可以有效地治療2型糖尿病，因此，DPP-1V酶抑制劑是一類用于治療或者改進(jìn)2型糖尿病患者控制血糖生成的新型藥物，目前已有很多DPP-1V酶抑制劑應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，并有一些已被批準(zhǔn)上市，例如，sitagliptin (MK-0431, Merck),saxagliptin (BMS-477118, BMS), vildagliptin (LAF-237, Norvartis), alogliptin(SYR-322, Tekada)等。
[0004]W02009082881報(bào)道了一種新的DPP-1V抑制劑(如式I所示)，專利CN101468988，CN10141799, W02010099698, W02010135944, W02010111905, W02011009360 分別報(bào)道了它或它的組合物的制備方法以及其對(duì)DPP-1V酶的抑制作用。上述專利所披露的這種DPP-1V抑
制劑的制備方法中，均存在合成步驟長(zhǎng)，操作繁瑣，成本偏高等缺點(diǎn)。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種如式I所示的DPP-1V抑制劑的制備方法，其特征在于包括如下所示的胺基保護(hù)基脫除的步驟，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括如式II所示的化合物與如式III所示的化合物反應(yīng)得到式IV化合物的步驟，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于Ar1是2，4，5-三氟苯基，Ar2是苯基，R1是三氟甲基，R2是甲基，R3是氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中化合物IV的胺基保護(hù)基的脫除方法是氧化脫除或還原脫除。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中化合物IV的胺基保護(hù)基的脫除方法是還原脫除，優(yōu)選為Pd/C催化氫解法脫除。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中化合物II和化合物III的反應(yīng)在酸的作用下進(jìn)行，所述的酸是無機(jī)酸、有機(jī)酸或路易斯酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述的酸為路易斯酸，選自三氯化鋁、二乙基氯化鋁、乙基二氯化鋁、三甲基鋁、三乙基鋁、氯化鋅中的一種或幾種，優(yōu)選為二乙基氯化招。
8.一種如式IV所示的化合物，
9.一種如式IV所示的化合物的制備方法，其特征在于包括如式II所示的化合物和如式III所示的化合物反應(yīng)的步驟，
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中化合物II和化合物III的反應(yīng)在酸的作用下進(jìn)行，所述的酸是無機(jī)酸、有機(jī)酸或路易斯酸；優(yōu)選所述的酸為路易斯酸，其選自三氯化鋁、二乙基氯化鋁、乙基二氯化鋁、三甲基鋁、三乙基鋁、氯化鋅中的一種或幾種；更優(yōu)選為二乙基氯化招。
11.一種如式III所示的化合物，
12.—種如式III所示的化合物的制備方法，其特征在于包括如式V所示的化合物經(jīng)催化氫化后制得如式III所示化合物的步驟，
13.—種如式V所示的化合物，
14.一種如式V所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如式VI所示的化合物經(jīng)環(huán)化脫水后制得如式V所示的化合物的步驟，
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其中化合物VI在POX3的作用下分子內(nèi)成環(huán)，然后在脫水劑的作用下得到化合物V，其中X為鹵素；優(yōu)選POX3為POCl3，脫水劑為P205。
【文檔編號(hào)】C07D241/12GK103724352SQ201210393435
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2012年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月16日
【發(fā)明者】張富堯 申請(qǐng)人:上海源力生物技術(shù)有限公司