專利名稱：新噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途的制作方法
新噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途
本申請(qǐng)是沈陽(yáng)藥科大學(xué)2009年2月9日申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?00910010321. 9，發(fā)明名稱為“新噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途”的分案申請(qǐng)。技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途。技術(shù)背景
臨床研究表明，臨床上常見的心腦血管疾病如高血壓、糖尿病、心絞痛、心肌梗塞、 腦梗塞及腦出血等疾病，均與血小板功能變化和血液流變學(xué)異常有關(guān)(天津醫(yī)藥，1992， 20(11) : 684)。因此，防止血小板聚集具有重要意義。
血小板是由骨髓中成熟的巨核細(xì)胞裂解產(chǎn)生的，初生成的血小板體積較大，具有合成蛋白質(zhì)的能力，黏著力強(qiáng)，易于聚集和發(fā)生釋放反應(yīng)，具有止血功能。目前認(rèn)為血小板的生理活動(dòng)主要有粘附，聚集和釋放反應(yīng)三個(gè)方面。在正常的生理?xiàng)l件下，血小板并不會(huì)粘附在血管內(nèi)皮上，但當(dāng)血管受損，血流改變或受到外界化學(xué)物質(zhì)刺激時(shí)，血小板則發(fā)生三種相關(guān)聯(lián)的反應(yīng)，即粘附，釋放和聚集，而抗血小板聚集藥物又分為(I)抑制血小板花生四稀酸代謝的藥物；(2)增加血小板內(nèi)Camp含量的藥物；(3)TXA2受體阻斷劑和合成酶抑制劑；[4]一氧化氮供體；(5)阻礙ADP介導(dǎo)血小板活化的藥物；(6)凝血酶抑制劑；(7)具有抑制血小板聚集作用的其他藥物。由于影響血小板聚集的因素很多，有些藥物尚存在療效不確切，穩(wěn)定性不足，具有毒副作用等缺點(diǎn)，但隨著人們對(duì)血小板聚集的生理過程和抗血小板聚集藥物的作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，尋找療效強(qiáng)，對(duì)多種誘導(dǎo)劑均有抑制作用的廣譜血小板聚集抑制劑仍是當(dāng)今研究方向。
黃酮類化合物廣泛存在于自然植物中，可分為黃酮、黃酮醇、異黃酮、黃燒、黃烷酮等及其甙類，具有抗腫瘤，抗炎和心腦血管疾病等多種生理活性。(Harborne JB Flavonoids(Chinese Edition),Beijing:Science Press, 1983:322 ；Hogale MB, Pawar BN, Nikai BP. J Indian Chem Soc, 1987，64:486)。也有文獻(xiàn)(中國(guó)中藥雜志，2003，28 (5)， 420-422)報(bào)道，瓜萎薤白白酒湯中的天然黃酮類化合物具有抗血小板聚集活性。
4-色酮和4-色滿酮類化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用(黃枕亞.血小板凝集抑制及研究進(jìn)展[M].//彭司勛.藥物化學(xué)進(jìn)展.VolI.北京化學(xué)工業(yè)出版社· 2001，39-69)。4-色滿酮Mannich堿類化合物對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集均有顯著的抑制活性，其抗血小板聚集活性比阿司匹林強(qiáng)50-60倍(胡春. 4_色滿酮類衍生物的合成及其生物活性研究[D].博士學(xué)位論文，沈陽(yáng)沈陽(yáng)藥科大學(xué)，1998)?？寡谆钚院涂寡“寰奂钚杂嘘P(guān)聯(lián)，4-色滿酮類化合物的抗血小板聚集活性很可能是通過抑制花生四烯酸(AA)的代謝途徑而發(fā)揮作用(孫光，李慧媛，閻鵬，孫洋，胡春.4-色滿酮類化合物的合成及其抗炎活性研究.見賀福初，杜生明，孫建中主編.后基因組時(shí)代的新藥發(fā)現(xiàn).北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社.2004 :216-217)。
但是天然黃酮類化合物含量低，4-色滿酮Mannich堿類化合物穩(wěn)定性差，我們對(duì)黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并合成了一系列噁嗪類化合物，以克服天然黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物的上述缺點(diǎn)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的抗血小板聚集藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥用組合物，該組合物包含有效量的所述新的抗血小板聚集化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供一種在受治療者體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板聚集效應(yīng)的方法，該方法是給予受治療者足以產(chǎn)生所述效應(yīng)量的，所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及以下通式的化合物
權(quán)利要求
1.一種如下式I或II所示的噁嗪類化合物
2.—種權(quán)利要求I的化合物，它選自 3-芐基-2，3，4，8，9，10-六氫色烯并[6，5-e] [I, 3]噁嗪， 3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氫色烯并[6，5-e] [I, 3]噁嗪， 3-(2-甲基苯基)-2，3,4,8,9, 10-六氫色烯并[6，5-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-甲基苯基)-2，3,4,8,9, 10-六氫色烯并[6，5-e] [1,3]噁嗪， 3-(2，6-二甲基苯基)-2，3,4,8,9, 10-六氫色烯并[6，5-e] [1,3]噁嗪， 3-(2-氯苯基)-2，3,4,8,9, 10-六氫色烯并[6，5-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-氯苯基)-2，3,4,8,9, 10-六氫色烯并[6，5-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,8,9, 10-六氫色烯并[6，5-e] [1,3]噁嗪; 3-芐基-2，3，4，5，6，7-六氫色烯并[5，6-e] [I, 3]噁嗪， 3-苯基-2，3，4，5，6，7-六氫色烯并[5，6-e] [I, 3]噁嗪， 3-(2-甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氫色烯并[5, 6-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氫色烯并[5, 6-e] [1,3]噁嗪， 3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氫色烯并[5, 6-e] [1,3]噁嗪， 3-(2-氯苯基)_ 2，3，4，5，6，7-六氫色烯并[5, 6-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-氯苯基)_ 2，3，4，5，6，7-六氫色烯并[5, 6-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氫色烯并[5, 6-e] [1,3]噁嗪。
3.一種藥用組合物，其特征在于該組合物含有效量權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求3所述的藥用組合物在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及噁嗪類化合物及其醫(yī)藥用途。噁嗪類化合物及其藥學(xué)上適用的酸加成的鹽作為血小板聚集抑制劑，其結(jié)構(gòu)通式如下所示。在結(jié)構(gòu)式I或II或III或IV或V或VI中，其中R可以獨(dú)立的選自H，一至四個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芐基，或者取代或未取代的芳香基團(tuán)。本發(fā)明的這類化合物的合成方法簡(jiǎn)單，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn),相對(duì)于天然的類似物更加穩(wěn)定，生物活性測(cè)試顯示此類化合物具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血活性，是一種抗血小板聚集藥物。
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文檔編號(hào)C07D498/04GK102924475SQ20121039856
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2009年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月9日
發(fā)明者胡春, 黃二芳, 王穎, 蘭惠瑜, 劉曉平, 宋愛華 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)