專利名稱：一種乙烯橋連吲哚化合物及其合成方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物領域，具體涉及一種具有抗腫瘤作用的乙烯橋連吲哚化合物及其合成方法和用途。
背景技術：
癌癥是以細胞出現(xiàn)異常增殖和轉(zhuǎn)移為特點的一大類疾病。在城鎮(zhèn)居民中，癌癥已成為死因的首位。盡管世界各國科學家多年來從多種學科領域?qū)θ绾喂タ税┌Y這一世界難題開展深入研究，提出了多種療法，這些療法雖對具體對象有一定的效果，但療效并不如人意，離根治仍有相當?shù)木嚯x。所以，對癌癥治療藥物的研究仍然是當今藥物化學研究的熱點和難點。長春堿(VBL)和長春新堿(VCR)是從長春花中發(fā)現(xiàn)的兩個長春花生物堿(Beer, M.T. Br Emp Cancer Campaign 1955,33 (5),487-489;Gorman, Μ. , ect. J Am Chem Soc1959，81，4745-4746)。藥理作用研究表明，長春堿和長春新堿具有很好的抗腫瘤作用，兩者對P1534小鼠白血病的療效十分顯著(Neuss, N.，Neuss, M. N. The Therapeutic Useof Biindole Alkaloids from Catharanthus roseus. In The Alkaloids,vol 37. NewYork:Academic Press, 1990, 229-239)。目前，VBL主要用于治療何杰金氏病和絨毛上皮癌(Zhou, X. J.，Ranmani, R.Preclinical pharmacology of vinca alkaloids. Drugs 1992, 44 (4), 1-16),對何杰金氏病治療的有效率為68%，完全緩解率為30%，對淋巴肉瘤、黑色素瘤、卵巢癌、白血病等也有一定療效；VCR主要用于治療急性淋巴細胞白血病，同時也可用于治療食道癌、睪丸內(nèi)胚竇瘤、血小板減少性紫癜及難治性多發(fā)性骨髓瘤等。長春堿類抗腫瘤藥物在結構上比較復雜，而且存在諸如骨髓抑制、肌痛、惡性嘔吐等不良反應(Magnus, P.，Ladlow, M. , Elliot, J. Models for a hypotheticalmechanism of action of the anticancer agent vinblastine. J Am Chem Soc1987，109 (25)，7929-7930)，限制了其在臨床上的應用。

發(fā)明內(nèi)容
在深入研究藥物構效關系的基礎上，簡化長春堿類化合物結構，是發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤藥物的一種有效途徑。本發(fā)明的首要目的即是簡化長春堿類化合物的結構，提供一種具有抗腫瘤作用的乙烯橋連吲哚化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供上述的乙烯橋連吲哚化合物的合成方法。本發(fā)明的再一目的在于提供上述的乙烯橋連吲哚化合物在抗腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn)一種乙烯橋連吲哚化合物，具有如式(I)所示的結構通式
權利要求
1.一種乙烯橋連吲哚化合物，其特征在于具有如式(I)所示的結構通式
2.根據(jù)權利要求I所述的乙烯橋連吲哚化合物，其特征在于式(I)中，乙烯橋的構型為E-。
3.根據(jù)權利要求I所述的乙烯橋連吲哚化合物，其特征在于所述的乙烯橋連吲哚化合物是E-3，3- 二甲基-2- [2- (4-甲基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3, 3- 二甲基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3-二甲基-2-[2-(4-(N，N-二甲基)氛基苯基)乙稀基]_3H_卩引噪、E-3, 3_ 二甲基-2_[2_(3-卩引噪基)乙稀基]-3Η-Π引噪、E-3, 3_ 二甲基_2_[2_(3_硝基苯基)乙稀基]_3Η_ Π引噪、E-3, 3- 二甲基-2-[2-(I-甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3, 3- 二甲基-2-[2-(5-甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3- 二甲基-2- [2- (2-呋喃基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3, 3- 二甲基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3-二甲基-2_[2_(3-甲氧苯基)乙稀基]-3H- Π引噪、E-3, 3- 二甲基_2_ [2~ (2~甲氧苯基)乙稀基]-3H- Π引噪、E-3, 3- 二甲基_2-[2-(4_硝基苯基)乙稀基]-3H-卩引噪、E-3, 3_ 二甲基_2-[2-(2_硝基苯基)乙稀基]_3Η_ Π引噪、E-3, 3_ 二甲基_2-[2-(4_漠代苯基)乙稀基]_3Η_ Π引噪、E-3, 3- 二甲基_2_[2_(4_ 二氣甲苯基)乙稀基]-3H-卩引噪、E-3, 3_ 二甲基_2-[2-(2_ 二氣甲苯基)乙稀基]-3Η- Π引噪、E_3, 3- 二甲基_2_ [2_ (3, 4- 二甲氧基苯基)乙稀基]-3H- Π引噪、E-3, 3- 二甲基-2-[2-(6-氟吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚或E-3，3-二甲基-2-[2-(6-氯吲哚基)乙稀基]_3H_卩引噪、E-3, 3_ 二甲基-2-[2-(4_N, N- 二乙基氛基苯基)乙稀基]_3H_卩引噪、E-3, 3-二甲基-2-[2-(5-溴-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3-二甲基-2-[2-(1，2-二甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3-二甲基-2-[2-(7-硝基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3- 二甲基-2-[2-(4-氰基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚。
4.權利要求1-3任一項所述的乙烯橋連吲哚化合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟將2，3，3-三甲基-3H-吲哚與無機酸反應成鹽，然后以醇類化合物為溶劑將該鹽與芳香醛反應，經(jīng)純化制備得到如式(I)所示的乙烯橋連吲哚化合物。
5.根據(jù)權利要求4所述的乙烯橋連吲哚化合物的合成方法，其特征在于步驟(2)所述芳香醛的通式為V _CH0，R'為單取代或多取代的芳香環(huán)、雜環(huán)或吲哚環(huán)。
6.根據(jù)權利要求4所述的乙烯橋連吲哚化合物的合成方法，其特征在于步驟(2)所述的芳香醛與2，3，3-三甲基-3H-吲哚的摩爾比為(I I. 5): I。
7.根據(jù)權利要求4所述的乙烯橋連吲哚化合物的合成方法，其特征在于步驟(2)所述的醇類化合物優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一種。
8.根據(jù)權利要求4-7任一項所述的乙烯橋連吲哚化合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟 (1)2，3，3-三甲基-3H-吲哚鹽的合成取2，3，3-三甲基-3H-吲哚，加入無機酸，室溫下攪拌反應20-50min，然后減壓蒸除未反應的無機酸，得到2，3，3-三甲基-3H-吲哚鹽； (2)乙烯橋連吲哚組合物的合成取芳香醛與2，3，3-三甲基-3H-吲哚鹽混合，加入醇類化合物為溶劑，60-90° C下回流反應，待反應完全之后停止加熱，待反應液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，分離得到如式(I)所示的乙烯橋連吲哚化合物。
9.權利要求1-3任一項所述的乙烯橋連吲哚化合物在抗腫瘤藥物中的應用。
10.根據(jù)權利要求9所述的乙烯橋連吲哚化合物在抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于所述的抗腫瘤藥物是治療胃癌、肺癌、乳腺癌、腸癌、肝癌、多藥耐藥性肝癌、白血病、宮頸癌、黑色素瘤、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤、鼻咽癌、淋巴瘤或腎母細胞瘤的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種乙烯橋連吲哚化合物及其合成方法和用途，該乙烯橋連吲哚化合物具有如式(I)所示的結構通式，其中，R′為單取代或多取代的芳香環(huán)、雜環(huán)或吲哚環(huán)；其對胃癌、肺癌、乳腺癌、腸癌、肝癌、多藥耐藥性肝癌、白血病、宮頸癌、黑色素瘤、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤、鼻咽癌、淋巴瘤和腎母細胞瘤細胞均有抑制作用。本發(fā)明的具有抗腫瘤作用的乙烯橋連吲哚化合物是首次報道；其合成方法具有反應條件溫和、實驗步驟簡便、收率高、產(chǎn)品純度高、經(jīng)濟實用等特點。
文檔編號C07D405/06GK102942515SQ20121040572
公開日2013年2月27日 申請日期2012年10月22日 優(yōu)先權日2012年10月22日
發(fā)明者陳河如, 張冬梅, 葉文才, 鄭晶, 陳敏鋒, 白亮亮, 鄧麗娟 申請人:暨南大學