Dpp-4抑制劑化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新型的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑式（I）化合物。這類化合物及其各光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、各晶型、水合物或溶劑合物可用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，以及其他與DPP-4相關(guān)的疾病。其中通式（I）中各取代基的定義同說明書中的定義相同。
【專利說明】DPP-4抑制劑化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種新型的二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制劑類化合物和用于治療和預(yù)防糖尿病等與DPP-4相關(guān)疾病的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用而引起的慢性代謝疾病，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)。可分為I型糖尿病(胰島素依賴型)、2型糖尿病(非胰島素依賴型)、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95%。
[0003]目前主要的口服降糖藥有:磺脲類(SU)、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、非磺脲類促胰島素分泌藥物和胰島素增敏劑:噻唑烷二酮類。這些藥物不能有效控制糖尿病的發(fā)展，而且耐受性有限。隨著研究的深入，出現(xiàn)了一系列可作用于新靶點(diǎn)并且能持續(xù)控制血糖水平的新型抗糖尿病藥物。近期最受關(guān)注的是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DPP-4XGLP-1刺激胰島素的生物合成及分泌，具有葡萄糖依賴性，是一種比胰島素更好的控制血糖的體內(nèi)活性物質(zhì)。但是，DPP-4在體內(nèi)可以迅速裂解GLP-1肽鏈N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，導(dǎo)致GLP-1的失活。所以，DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延長(zhǎng)其有利作用；在胰島方面，它可以在刺激β細(xì)胞分泌胰島素的同時(shí)抑制胰高糖素的分泌，而且這種作用機(jī)制是具有葡萄糖濃度依賴性的，因而可以最大限度地防止低血糖的發(fā)生；另外，它還可以抑制食欲中樞，因而可以在很好控制血糖的同時(shí)不增加體重；它還可以輕度抑制胃排空，延緩糖吸收并具有一些心臟保護(hù)作用?；谀c促胰素機(jī)制研制的二肽基肽酶IV是經(jīng)臨床證實(shí)的治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)，成為極具前景的2型糖尿病新治療方法。
[0004]由默克公司開發(fā)的上 市的DPP-4抑制劑西他列汀(W02003/04498 )，其結(jié)構(gòu)式如下:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)所示的化合物，或其各光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于X為取代或非取代的(:卜15亞烷基、C3^8環(huán)烷基、苯基或-B-(CH2)n-B-基團(tuán)，或者-Z-X-Y- —起構(gòu)成取代或非取代的哌嗪基、苯并哌嗪基、四氫吡咯烷-2-甲氧基、八氫吡咯并吡咯烷基、八氫吡咯并吡啶基或八氫吡咯并吡嗪基；所述取代基選自鹵素、氰1基、C1~3烷基氣基或C1~3烷氧基、C2^4燒氧擬基；B為苯基，η為I~4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于X為取代或非取代的C卜8亞烷基、C3^6環(huán)烷基、苯基或-B-(CH2)n-B-基團(tuán)，或者-Z-X-Y- —起構(gòu)成取代或非取代的哌嗪基、苯并哌嚷基、四氧批略燒~2~甲氧基、八氧批略并批略烷基；所述取代基選自鹵素、氛基、Cu燒氧基或C卜4烷氧羰基出為苯基，η為I~2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Ar為取代或非取代的苯基，所述取代基選自Cu烷基、C1~3烷氧基或者鹵素中的一個(gè)或多個(gè)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于Ar為單鹵代或多鹵代苯基；Υ和Z同時(shí)為氧原子，或者同時(shí)不為氧原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1、R2或R3分別獨(dú)立地選自氫、(:卜8烷基、C3^8環(huán)烷基或C3雜環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于化合物選自:
8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，特征在于“藥學(xué)上可接受的鹽”是包含式(I)的化合物與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的鹽。
9.一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求I至7中任意一項(xiàng)所定義的化合物作為活性成分；一種或多種藥用載體物質(zhì)和/或稀釋劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合，其為糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，以及其他與DPP-4相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療藥物。
【文檔編號(hào)】C07C255/29GK103772323SQ201210414503
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月26日
【發(fā)明者】張孝清, 宋志春, 包金遠(yuǎn), 蔣玉偉 申請(qǐng)人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司